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1、第八章 主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex),第八章 主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex),概 念,ACCEPTED,REJECTED,Transplantation of skin between strains showed that rejection or acceptance was dependent upon the genetics of each strain,第八章 主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex),概 念,组
2、织相容性抗原(histocompatibility antigen)： 通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原；,主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system, MHS)： 能引起较强移植排斥反应的抗原；,主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)： 编码主要组织相容性抗原的具有高度多态性的基因群。,第八章 主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex),概 念,主要组织相容性复合体的生物学功能并非主宰移植物排斥， 因为在自然界一般不发生个体
3、间组织和器官的交换和移植, 用“组织相容性”来为这一基因系统定名显然是不确切的；,现知MHC的主要功能，是以其产物提呈抗原肽进而激活 T淋巴细胞，因而MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。,主要组织相容性复合体（MHC）是一组决定移植组织是否相容、 与免疫应答密切相关，紧密连锁的基因群。,小鼠：H-2 基因复合体，H-2 分子（抗原） 人：HLA基因复合体，HLA分子（抗原）。,MHC复杂性的物质基础,MHC结构十分复杂：HLA是人体多态性最丰富的基因系统！ 多基因性：,指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能；,MHC复杂性的物质基础,MHC结构十分复杂：HLA
4、是人体多态性最丰富的基因系统！ 多态性：,指一个基因座位上存在多个等位基因 ，如：HLA-B：2798个等位基因数,某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别来自父、母；,因而MHC的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体拥有不同的等位基因。,MHC的遗传学特点,复等位基因： 同一基因位点在群体中不同个体间具有两种以上的差异；,共显性表达： 每个细胞表面表达父系和母系两种HLA分子；,MHC的遗传学特点,连锁不平衡：指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时 出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。,MHC的单体型（haplotype）：指的是同一染色体上紧密连锁的MHC等位基
5、因的组合。,等位基因的非随机表达：各等位基因不以同样的频率出现。,MHC多态性的生物学意义,MHC多态性：从基因的储备上，造就了各式各样的个体，他（她）们对抗原（病原体）入侵的反应性和易感性并不相同。,MHC高度多态性具有强大生命力的体现 。,赋於整个物种极大的应变能力，使之能对付多变的环境及各种病原体的侵袭。,对于某个体： 对某病原体的侵袭缺乏诱导免疫反应的能力或诱导的 免疫反应的能力低下；,有利的方面,不有利的方面,对于某个体： 疫苗研制考虑MHC的多态性；,对于某个体： 器官移植 等,经典的MHC 类和类基因,它们的产物具有抗原提呈功能，并显示极为丰富的多态性， 直接参与T细胞的激活和分
6、化，调控特异性免疫应答。,免疫功能相关基因，包括传统的类基因,主要参与调控固有免疫应答，或者参与抗原加工，不显示 或仅显示有限的多态性。,经典的MHC 类和类基因,经典的MHC 类和类基因,MHC类基因及其产物,小鼠：第17号染色体的H-2- K、D、L位点 - 编码类分子的链,人 ：第6染色体短臂6p21.31 - B、C、A三个座位 - 编码类分子的链,经典的MHC 类和类基因,MHC类基因及其产物,第15号染色体 - 编码I类分子的链,类基因及其产物,组织分布,功能,所有有核细胞表面,识别和提呈内源性抗原肽, 对CD8+T细胞的识别起限制作用。,类基因及其产物,组织分布,APC (DCs
7、， B cells，M ) 活化的T细胞 胸腺上皮细胞,识别和提呈外源性抗原肽, 对CD4+T细胞的识别起限制作用。,功能,构成MHC复合体的免疫功能相关基因,免疫功能相关基因,免疫功能相关基因：,通常不显示或仅显示有限的多态性。 基因产物除非经典性类分子和MIC分子外，一般不能和抗原肽形成复合物，故不参与抗原提呈，但它们在固有性免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。,免疫功能相关基因,血清补体成份编码基因,抗原加工提呈相关基因,所表达的产物为C4B、C4A、Bf 和C2,蛋白酶体亚单位（proteasome subunit beta type, PSMB)基因 （低分子多肽、巨大多功能蛋白酶体
8、LMP） 编码胞质溶胶中蛋白酶体（proteasome）的亚单位 蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与对内源性抗原的降解,免疫功能相关基因,抗原加工提呈相关基因,抗原加工相关转运体 (transporter associated with antigen processing, TAP)基因 ： TAP 是内质网膜上的异二聚体分子，分别由TAP1和TAP2两个座位基因编码，与抗原肽转运有关。,免疫功能相关基因,HLA-DM，HLA-DO基因,非经典类基因,由重链(a链)和b2-m组成 , 表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层 细胞表面高表达；,是表达于NK细胞表面CD94/NKG2家族的专一性配体， 可
9、抑制NK细胞对自身细胞的杀伤。,在母胎耐受形成中可能起十分重要的作用。,HLA-E:,免疫功能相关基因,非经典类基因,分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞；,相应的受体为杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）等；,在HLA-G在母胎耐受中发挥功能。,HLA-G:,免疫功能相关基因,炎症相关基因,转录调节基因或类转录因子基因家族,MHC类相关基因（MIC）家族,热休克蛋白基因家族,肿瘤坏死因子基因家族,免疫功能相关基因,MHC 类和类分子的结构,类分子 重链胞外段：a1、a2、a3 远膜端的a1和a2构成抗原结合槽 ； 而a3及b2m属免疫球蛋白超家族 （IgSF）结构域。 类分子 a、b链各有两个胞外结
10、构域； a1和b1共同形成抗原结合槽； a2和b2为IgSF结构域。,MHC class I accommodate peptides of 8-10 amino acids,MHC class II accommodate peptides of 13 amino acids,MHC 类和类分子和抗原肽的相互作用,MHC 类和类分子和抗原肽的相互作用,锚定残基 (anchor residue),HLA*0201分子所接纳的抗原肽： 含共同基序 （consensus motif）， 即x-L/M-x-x-x-x-x-x-L/V （x 代表任意氨基酸残基）,锚定位 (anchor positio
11、n),MHC 类和类分子和抗原肽的相互作用,具有一定的专一性,共同基序中以x表示的氨基酸，其顺序和结构可以改变；,同一MHC分子（特别是类分子）所要求的锚定残基往往不止一种氨基酸，结果是，符合某一共同基序的肽链数量可以相当地多，造成一种MHC分子有可能结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆；,不同MHC分子接纳的抗原肽，也可以拥有相同的共同基序。,包容性(flexibility) ：MHC分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一对一关系，而是一种类型的MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段，由此构成两者相互作用的包容性。,MHC 的生物学功能,* 经典的MHC类和类分子通过提呈抗原肽而激活T淋
12、巴细胞， 参与特异性免疫应答。 这是MHC主要的生物学功能。,MHC 类和类分子和抗原肽的相互作用,MHC 的生物学功能,T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。,CD4 Th细胞识别类分子提呈的外源性抗原肽； CD8 CTL识别类分子提呈的内源性抗原肽； 形成T细胞在抗原识别和发挥效应功能中的 MHC限制性（MHC restriction）。,MHC 的生物学功能,T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别,参与T细胞在胸腺中的选择与分化； 决定个体对疾病的易感性； 参与构成种群基因结构的异质性。,MHC 的生物学功能,* 作为调节分子参与固有免疫应答,HLA与器官移植,器官移植的成败主要取决于供、受者间的组织相容性； 其中HLA等位基因的匹配程度起关键作用。,MHC /HLA与临床医学,HLA分子的异常表达和疾病,Tumor 自身免疫病 ,HLA和疾病关联,MHC /HLA与临床医学,HLA和法医学应用,MHC /HLA与临床医学,亲子鉴定 刑事案件的侦破 对死亡者“验明正身”,