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1、急诊科经验性抗感染治疗策略,抗生素滥用及原因,在美国买枪易而购抗生素难 在中国买枪难而购抗生素易,抗生素滥用现状,饲料添加抗生素 各种药店随意购买抗生素 医疗处方常开抗生素 家庭药箱常备抗生素 感冒发烧先服抗生素,NIH研究人员报告，农业中抗生素的应用可能是导致超级耐药致病菌出现和传播更重要的原因。 PLoS Med，2005，2（8）：e232,急诊科病谱,发热(包括各种感染)； 创伤； 急性心脑血管疾病； 中毒、理化因素所致疾病； 胃肠道、内分泌等疾病，心脏呼吸骤停及脏器功能衰竭。,发热性疾病,感染 41% 肿瘤 18% 风湿免疫 11.9% 其它疾病 14.4% 病因未明 14.7%,感
2、染性疾病,根据资料统计在感染性疾病中, 细菌性疾病与病毒、寄生虫病大约各占50%左右。,依据急诊疾病谱可以看出应用抗生素仅占1/3左右，而事实上在三甲医院急诊科处方中60%为抗生素，在二级医院急诊科中大于80%。,抗生素应用现状,高使用率！ 高不合理率！ 高耐药发生率！ 高医药费开支！,抗生素滥用后果,抗菌素合理应用：药治病救命。 应用不当：毒可致药源性疾病， 如毒性反应、变态反应、二重感染 、细菌耐药等。,滥用抗生素方式,对病原体或感染无效或疗效不强的药物。 剂量不足或过大。 用于无细菌并发症的病毒感染。 给药时间或途径不当。 感染已控制仍用。 过分依赖抗菌素而忽视机体或其它措施, 如外科引
3、流、清创。 产生耐药或多重感染未改用他药。 无指征预防用药。,抗生素滥用原因,临床医生对抗生素知识了解不够！ 宣传教育不够！ 病人要求！ 医院不重视合理用药！ 生产厂家及广告的负面影响！ 经济利益驱动！,不合理应用抗生素危害 细菌耐药 增加感染机会,抗感染治疗原则,经验性治疗：根据最可能感染病原菌指 导下治疗 确定性治疗：在有明确的感染病原菌指 导下治疗,抗菌药的PK/PD,药代动力学和药效动力学特点,药代动力学（PK）和药效动力学（PD）是临床药理学的重要组成部分，通常以体外药效学参数-最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度为指导 在PK/PD研究中，依据抗菌药物的抗菌作用与血药浓度或作用时间
4、的相关性分为三类：浓度依赖、时间依赖和时间依赖且抗菌作用时间较长的抗菌药物,浓度依赖性抗菌药物,包括氨基糖甙类，氟喹诺酮类，两性霉素B等 杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不大 提高最大药物浓度（cMax）增强临床疗效，但不能超过最低毒性剂量，对治疗窗比较窄的氨基糖甙类药物尤应注意,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺酶类，林可霉素类 抗菌作用与同细菌接触时间相关，与峰浓度关系小 主要评价参数：大于最低抑菌浓度时间(TMIC)和大于最低抑菌浓度药一时曲线下面积(AUCMIC),时间依赖性抗菌药物,提高抗菌效能： 血浆半衰期短的抗菌药可小剂量多次给药 制成长效缓释剂型，使抗菌药物较长时间内不断的释放入
5、血 药物联合应用,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,阿奇霉素等大环内酯类 时间依赖性，但PAE(抗菌药物后效应）较长，因此给药间隔适当延长，也可通过增加给药剂量来提高PK/PD 评价指标：Auco-24(药时曲线下面积)/MIC,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,大环内酯类属于时间依赖性，但各药物在体内情况及药效学特征差异大，酮内酯类药物Felithromycin和ABT-773呈浓度依赖性，克拉霉素和阿齐霉素呈时间依赖性,时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物,大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高，阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并从细胞缓慢外排，在白细胞浓度较高的感染部位
6、可激发药物释放系统，作用持久,药物的组织通透性,化脑：青霉素、罗氏芬、西力欣易穿透血脑屏障 肺、泌尿系感染：选用药物浓度高，膜通透性强，组织水平高的抗生素。如头孢类、喹诺酮类,膈上感染革兰阳性菌多见-青霉素类抗生素，膈下感染以革兰阴性菌多见-氧哌嗪青霉素或第二、三代头孢菌素 下消化道、妇科、口腔易有厌氧菌感染可加用甲硝唑 肝胆道感染用头孢三代,细菌、抗生素、有机体的关系,抗感染治疗遵循的思路： 细菌感染抗生素细菌耐药开发新抗生素 抗感染的治疗中只重视抗菌药物选择，而忽略机体因素。病原微生物、机体和抗菌药物三者之间构成一个复杂的系统，任何2者之间均存在双向作用，均为矛盾的统一体，所以抗感染治疗时
7、，应把三者更好的结合起来,细菌、抗生素、有机体的关系,从机体角度出发，调动机体的抗病能力甚为重要，包括治疗中给予支持治疗和免疫调节剂。在合并严重基础疾病的情况下，全身免疫功能和呼吸道局部防御和免疫功能均下降，重视机体方面的因素，也不应忽略继发性免疫缺陷，如皮质激素和细胞毒药物,细菌、抗生素、有机体的关系,机体,抗生素,病原微生物,吸收、分布、代谢、排泄,防御、免疫,几类常见抗生素的特点,头孢类抗生素的特点,第1代：抗G+强，对青霉素G的敏感菌和耐青霉素G产酶金葡菌的抗菌作用优于第2、3代，对G-差，铜绿假单孢和厌氧菌无效 代表：头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定,第2代： 对G+、产酶的金葡菌好，加
8、强G-菌作用，厌氧菌有作用、对绿脓无效 头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯、头孢呋辛等 第3代：对G+弱，对G-作用强，对铜绿假单孢、厌氧菌有作用，组织渗透好，分布广,三代的特性,头孢噻肟：对肠科杆菌强，对铜绿假单胞弱 头孢他啶：铜绿假单胞、沙霉菌属最强 头孢三嗪：介于上二者之间，但透过血脑屏障属头孢三代之首，适用于中枢神经系统，胆道系统感染，肾功能不全使用也安全 头孢哌酮：70%经胆道排泄，用于胆道感染、肾功能不全 头孢曲松：双通道肝肾排泄，肾功能不全适用,四代：在第3代母核C-3位引入C-3季胺取代基形成 特点：针对染色体介导的-内酰胺酶特别是AmpC基因介导的酶，提高药物耐药水平 头孢匹罗、头
9、孢吡肟、头孢唑兰 与3代比，对G+和G-作用平衡，对金葡、铜绿假单胞有好抗菌作用，特别是AmpC酶细菌,头霉素类和氧头孢烯类,具有与第2、3代头孢菌素类似的分子结构和抗菌谱，对大肠杆菌、流感嗜血、肺炎克雷伯、产气杆菌、葡萄球菌、链球菌均好。 最显著特点：对包括脆弱类杆菌在内厌氧菌有很强作用 代表：头孢西丁、头孢美唑 第三代头孢米诺 氧头孢烯类有拉氧头孢、氟氧头孢,喹诺酮类药物的新分类及作用,PK/PD： 口服吸收快，生物利用度高，抗菌谱广，组织穿透力强，半衰期长 耐药性： 2000年对环丙沙星 17.8%、左氧氟沙星13.3%、司帕沙星12.8%、加替沙星12.2%、莫西沙星8.9%,不良反应
10、,胃肠道反应、中枢神经系统毒性、光毒性、QT间期延长、室内传导阻滞、尖端扭转型室速、肝毒性、儿童关节软骨损害,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 厄他培南 共性： 广谱抗菌 G- G+ 厌氧菌 迅速杀菌 减少内毒素释放 对ESBL、AmpC的水解作用高度稳定,对碳青霉烯类耐药的肠杆菌极罕见 肠杆菌发生耐药性选择的危险性小 接种反应极小 临床疗效好 安全性和耐受性很好,药代动力学/药效动力学和用药剂量,泰能 0.5 Q6H 美平 1g Q8H 耐药和交叉耐药机制 膜孔蛋白的丧失：影响所有碳青霉烯类 外排泵：影响美罗培南和厄他培南 厄他培南：对铜绿假单孢菌无活性,批准适应症,亚胺培南： 腹腔感染、下呼
11、吸道感染、泌尿系感染、生殖系感染、脓毒症、骨关节感染、皮肤软组织感染心内膜炎 美罗培南：腹腔内感染、细菌性脑膜炎 厄他培南：腹腔内感染、社区获得性肺炎、泌尿道感染、皮肤软组织、生殖道感染,合理应用抗生素,合理用药四条标准 WHO 2001,用药方案能产生最佳临床疗效！ 尽可能减少或避免不良反应！ 费用合理！ 把耐药性形成的可能降到最低！,经验性抗感染治疗应遵循3R原则,Right patient Right time Right antibiotic,Right Patient,疾病严重程度和影响预后的宿主因素(基础疾病、依从性、年龄、影响药物选择的合并症、肝肾功能、免疫性疾病、孕妇),Rig
12、ht Time,何时开始抗菌治疗（初始经验性治疗） 何时或何种情况下调整治疗用药或方案 何时结束抗菌治疗（疗程）,Right Antibiotic,参考依据： 可能的病原体（流行、临床、实验室） 本地区的耐药情况 药理（抗菌谱、MIC、PK/PD、穿透力、不良反应、耐药影响） 先前抗生素应用,常见的耐药菌,常见的耐药菌,耐药青霉素肺炎链球菌（PRSP） 耐甲氧西林的金葡菌（MRSA） 耐万古霉素肠球菌（VRE） 产超广谱-内酰胺酶（ESBL）G-菌 产-内酰胺酶（AMPC酶） G-菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌,耐青霉素肺炎链球菌,韩国79% 日本 65% 北京上海22.7%
13、ATS建议： 对青霉素的MIC4mg/L：新喹诺酮类、万古霉素、克林霉素,MRSA,检出40年 美国97年 24.8% 我国90年代金葡菌感染MRSA占50% 对所有-内酰胺类抗生素（包括酶抑制剂）、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类和克林霉素耐药 糖肽类抗生素（万古、去甲万古、替考拉宁）对MRSA敏感,VRSA,2002年美国发现VRSA，已报道2例，多例VISA 可选用糖肽类与其他抗生素联合治疗：利福平、阿米卡星/阿贝卡星 新型抗生素：喹奴普丁/达福普丁、利奈唑胺等,VRE,与万古不合理应用有关，美国1993年 7.9% 中国上海 3% 临床具有VanABCDE 5种表型 VanA可用氨苄西
14、林+氨基糖苷类或头孢曲松+氨基糖苷类或环丙沙星 VanB可用替考拉宁与氨基糖苷类、环丙沙星合用 新型抗生素：利奈唑胺、达托霉素、达福普丁/喹奴普丁,ESBL G-,ESBL为质粒介导的-内酰胺酶 大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌，阴沟杆菌均可产生水解青霉素类，1、2、3代头孢菌素及单环类-内酰胺抗生素 对碳青霉烯类、头霉素类无影响，酶抑制剂如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦有抑制作用,对产ESBL G-菌治疗,首选碳青酶烯类（亚胺培南、美罗培南、厄他培南） 头霉素类（头孢美唑、头孢西丁等） -内酰胺抗生素/酶抑制剂：头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等 第4代头孢：头孢吡肟-马斯平,AmpC酶G-,阴沟杆菌
15、、肺炎克雷伯、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌 欧洲 1997-2000年：产AmpC酶细菌占12% 国内1999-2001年 阴沟杆菌产AmpC占16% 对青霉素类、1、2、3代头孢菌素、头霉素及酶抑制剂均耐药 对碳青霉烯类及4代头孢菌素敏感 喹诺酮类、氨基糖苷类部分有效,铜绿假单孢菌,居HAP、ICU肺感染首位 通过产生ESBL、AmpC主动泵出形成生物被膜对多种抗生素耐药 美国感染疾病学会建议：首选抗铜绿假单孢菌+氨基糖苷类+喹诺酮/大环内酯类,不动杆菌类,鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、洛菲不动杆菌 主要条件致病菌： 对青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类的耐药率达89.8% 选
16、用碳青霉烯类和头孢哌酮/舒巴坦,嗜麦芽窄食单胞菌,广泛存在于水、土壤和动物体内是HAP重要致病菌 耐药： 泰能、头孢曲松100% 阿米卡星 87.5% 头孢他定、舒普深 50% 环丙沙星、复方新诺明 37.5% 替卡西林/棒酸 25% 首选 替卡西林/棒酸+复方新诺明 有效率 80%,临床上几种常见的抗生 素选择策略,CAP抗生素治疗指南,欧美CAP治疗指南差异,美国感染病协会（IDSA）指南强调针对病原体治疗，ATS和加拿大胸科和感染协会CDS/CIDS强调不同危险因素的CAP与不同致病菌之间的差异 在应用抗生素主要差异：北美喜欢广覆盖，即肺炎链球菌和非典型病原体。因此用大环内酯类药物,欧洲
17、只关注肺炎链球菌而不注意非典型病原体，因此抗生素首选-内酰胺类 对有基础病CAP北美用-内酰胺类+大环内酯类，或单用喹诺酮类，而欧洲仅在上述药物加量。,HAP,分早发和晚发2类 早发 入院4天发生肺炎：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金葡、大肠杆菌、变形杆菌、克雷伯、军团菌 晚发 入院5天发生肺炎：除上述菌外，尚有耐药菌：如铜绿假单胞菌、不动杆菌、MRSA等，初始治疗药物选择时考虑HAP的时间至关重要,VAP是HAP的一个亚型，使用呼吸机者高达20倍，病原菌与HAP相同 医疗机构相关性肺炎（HCAP）是发生于过去3个月内入住急诊时间2天患者，护理院者 过去1个月静脉用过抗生素和化疗药物或接受透析治疗
18、者，发生肺炎病原菌耐药的机会大增,HAP初始抗感染经验治疗方案选择的正确与否对病人的预后影响很大，方案正确，病死率20%，不恰当将接近5090% 造成抗菌药物选择不当的前3位病原菌：铜绿假单胞（35%）、金葡（20）、不动杆菌（25%）,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,第一阶段使用广谱抗生素，防止病情迅速恶化、器官功能障碍，挽救患者生命，避免细菌的耐药性，缩短住院天数,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,第二阶段注意降级换用相对窄谱抗生素，减少耐药菌的发生，并优化治疗成本效益比,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,初始抗生素治疗未能完全覆盖致病菌是死亡率上升的重要原因：
19、包括VAP的漏诊，未考虑到耐药致病菌，起始使用抗生素不当等。 起始治疗方案应特别强调当地医院及所有医院微生物学资料及抗生素敏感性，尤其是常见ICU致病菌的抗生素敏感性情况,降阶梯治疗-严重细菌感染新策略,在降阶梯治疗时究竟应当使用一种或多种抗生素治疗需由临床医师根据患者的具体情况决定,医院获得性感染 控制及预防,医院获得性感染 定义,定义 患者在住院期间获得的感染，入院时既不存在，也不处于潜伏期 判断标准 以时间区分（48小时或72小时） 近年来时间界限逐渐淡化,医院获得性感染 CDC报告,美国约有5%的患者发生医院获得性感染 相当于每年200万人罹患 医疗费用增加45亿美元 延长住院日8,6
20、76,000天 增加患者病死率 直接导致19000名患者死亡 间接引起58000名患者死亡 在美国人口死亡原因中排列第11位,Haley RW, Culver DH, Morgan WM, et al. The efficacy of infection surveillance and control programs in preventing nosocomial infections in U.S. hospitals. Am J Epidemiol 1985; 121: 182-205. Martone WJ, Jarvis WR, Culver DH, et al. Inciden
21、ce and nature of endemic and epidemic nosocomial infections. In: Bennett JV, Brachman PS (eds). Hospital Infections Third Edition. 1992, Boston, MA. Little, Brown and Company, pp 577-96.,医院获得性感染耐药菌,铜绿假单胞菌 不动杆菌属 肠杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE) 耐万古霉素肠球菌(VRE),万古霉素中介的金黄色葡萄球菌(VISA) 日本(
22、1997)，美国(1997 & 2001)，香港 万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA) 美国(2002),医院获得性感染医疗和社会问题,医院感染控制的措施,与抗生素无关的措施 手部清洁 其他隔离措施 特殊人员的培训 对医务人员的宣教 细菌耐药监测系统,抗生素相关的措施 控制抗生素应用 轮换或替换应用抗生素 合理应用抗生素,与抗生素无关的措施,手部清洁,为何要重视手部清洁？,致病菌最常见的传播方式是通过手！ 医院获得性感染 抗生素耐药的传播,正确的手部清洁措施可以改善患者预后,Ignaz Philipp Semmelweis (1818-65),漂白粉消毒手,医院获得性感染 预防,传统的感染
23、控制措施 24%的医务人员接触患者后洗手 单纯改善环境不能有效降低感染率 医务人员的态度和行为更为重要,医院感染控制 手部清洁,皮肤表面微生物 正常寄居于皮肤的微生物（常在菌落） 很少致病 除非由于创伤或通过医疗设备（如静脉插管）进入体内组织中 污染的微生物（一过性菌落） 通过交叉传染导致多数的医院感染 且很容易通过洗手清除,医院感染控制 手部清洁,预防医院获得性感染的措施中 最简单 唯一有效 进行手部清洁 在接触不同患者之间 接触可能导致传染的物品（血液、体液）后 去除手套后,Rotter ML. 150 years of hand disinfection Semmelweis herit
24、age. Hyg Med 1997; 22: 332-9.,1. Gould D, J Hosp Infect 1994;28:15-30. 2. Larson E, J Hosp Infect 1995;30:88-106. 3. Slaughter S, Ann Intern Med 1996;3:360-365. 4. Watanakunakorn C, Infect Control Hosp Epidemiol 1998;19:858-860. 5. Pittet D, Lancet 2000:356;1307-1312.,医院手部清洁的依从性,医务人员洗手比例自己报告,医务人员洗手比
25、例同事报告,医务人员洗手比例实际观察,影响洗手依从性的原因,皮肤刺激 缺乏相关设施 影响医务人员与患者的关系 优先满足患者需求 佩带手套 遗忘 时间紧迫 工作负担较重,人员短缺 缺乏科学资料显示支持 洗手池位置不佳 洗手池数量不足 认为经患者获得感染的危险性较低 相信使用手套后无需进行手部清洁 忽视操作指南或对此持不同意见,影响手部清洁依从性的因素,洗手液引起刺激和干燥 洗手池位置不当或缺乏 没有肥皂和纸巾 过度忙碌或没有时间 人员不足或过度拥挤 首先应当满足患者需求 患者引起医务人员感染的危险性极小,Adapted from Pittet D, Infect Control Hosp Epi
26、demiol 2000;21:381-386.,消毒剂对手部细菌的清除作用,Adapted from: Hosp Epidemiol Infect Control, 2nd Edition, 1999.,99.9 3.0,99.0 2.0,90.0 1.0,0.0 0.0,% log,0,180分钟,60,基础水平,含有乙醇的刷手液 （70%异丙醇）,抗菌肥皂 （4%洗必太）,普通肥皂,消毒后时间,杀灭细菌比例,好,较好,最好,普通肥皂,抗菌肥皂,乙醇洗手液,手部清洁制剂杀灭细菌的作用,手部清洁剂的改进,含有酒精的手部消毒剂的优点 使用肥皂和水洗手 酒精擦手 所需时间 30 120秒 10 3
27、0秒 杀菌效果 好 极好 接受程度 差 好或极好,与抗生素无关的措施,其他隔离和消毒措施,Zachary KC et al. 4th Decennial Conference on Nosocomial Infections, Atlanta, p. 75.,隔离衣、手套和听诊器的污染,对VRE感染或定植患者进行检查后，2/3的医务人员隔离衣、手套和（或）听诊器有VRE污染 无论患者为感染抑或定植，污染率相似,呼吸机相关性肺炎的预防 体位的影响,呼吸机相关性肺炎的预防 湿化装置,呼吸机的其他装置 冷凝水 产生量 20 - 40 ml/hr 培养 2.0 x 105 cfu/ml 从患者痰液中培养的52株GNB有73%随后也可从冷凝水中培养出来,呼吸机相关性肺炎的预防 呼吸机管路的更换,适当抗生素治疗的定义,2005年ATS/IDSA对HAP治疗指南适当抗生素治疗作出新的定义： 选择病原菌敏感的抗生素 最佳剂量 给药途径正确、确保药物渗透感染部位 必要时联合用药,PREVENTION IS PRIMARY!,Protect patientsprotect healthcare personnel promote quality healthcare!,让我们共同努力 促进抗生素合理使用,谢 谢 !,