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1、惰性淋巴瘤治疗进展,惰性淋巴瘤的判定标准：,1.自然病程相对较长； 2.对化疗敏感性差。,表1 NHL国际预后指数 IPI,- 指标 0分 1分 - 年龄 60岁 60岁 体力状态 0或1 2、3、4 Ann Arbor分期 或 或 血清LDH 正常 高于正常 结外受累部位数 2个部位 2个部位 -,惰性淋巴瘤的种类:,滤泡中心型淋巴瘤； 小淋巴细胞型淋巴瘤； 边缘区B细胞淋巴瘤； 套细胞淋巴瘤？,惰性淋巴瘤的种类:,B-Cell Small lymphocytic/CLL Lymphoplamacytic Follicular, any type Marginal Zone MALT nod
2、al(monocytoid) splenic,T-Cell Mycoses fungoides Anaplastic large cell,cutaneous T-cell granular lymphocytic leukemia,Indolent Lymphoma: Clinical findings,SLL FL LPL MZL Age (median,y) 65 59 63 60 M:F 2:1 1:1.7 1:1 1:1 Frequency(%) 5 33 1-2 5 Stage advanced(%) 90 90 100 25 Marrow positive(%) 95 40 95
3、 20 IgM paraprotein(%) 1-2 0 80-90 5,Indolent Lymphoma: Immunophenotyping,SLL FL LPL MZL MCL Surf Ig + + +IgM + + Cyclin D1 - - - - + CD5 + - - - + CD10 - + - - - CD19 + + + + + CD20 + + + + + CD22 + + + CD23 + - + - +,治疗目的:,提高生活质量，（缓解、消除临床症状 。） 延长生存时间。,治疗策略一：“随访，不治疗”,惰性淋巴瘤的患者通常发病时年龄大，对于诊断时无临床症状、肿瘤负
4、荷小的患者可以采取“随访，暂不治疗”（watch and wait）的观望策略。 这一选择的主要依据是：常规化疗无法彻底治愈惰性淋巴瘤。,治疗策略二：姑息性放化疗,众多研究已经证实，或期的惰性淋巴瘤患者给予受累部位的放疗后，5年无病生存率可达35%40%，虽然仍有部分患者此后复发，但大部分患者可能已治愈。,治疗策略二：姑息性放化疗,单药化疗： 苯丁酸氮芥：4-6mg/d，服2-3周，间歇2-3周 CXT：150-200 mg/d，服5-7天，间歇2-3周 Pred：提高疗效 合并溶贫或血小板减少,Fludarabine Alone,参考文献 病例数 先前治疗 CR CR+PR Tondini,
5、 2000 54 1 48 68 Falkson,1996 21 1-2 33 62 Moskowitz,1994 32 2 6 50 Hiddermann,1993 38 3(1-11) 13 31 Pigaditou,1993 45 3(1-7) 9 44 Redman,1992 38 3(1-4) - 55 Leiby,1987 25 2.6 4 32,Fludara: 25mg/m2/d, VD 5d; 1/4W,治疗策略三：常规剂量联合化疗,CHOP/CHOPE/CHOP-B组成： CTX：800-1200mg，d1 EPI：80-120mg， d1 VCR：2mg， d1 Pred
6、：1mg/kg/d， d1-5 VP16/VM26：100mg/d，d3-5 Blem：10-15mg， d1,治疗策略三：常规剂量联合化疗,ProMACE-CytoBOM etc组成 CTX: 650mg/m2 d1 Doxorubicin: 25mg/m2 d1 VP16: 120mg/m2 d1 Pred: 60mg/m2 d1-14 Ara-C: 300mg/m2 d8 Bleomycin: 5U/m2 d8 VCR: 1.4mg/m2 d8 MTX: 120 mg/m2 d8 Calcium folinate: 25mg/m2 q6hX6,治疗策略三：常规剂量联合化疗,ProMACE
7、-CytoBOM “ WHO” 复发的 一线治疗后耐药的 治疗过程中病理类型转变的,治疗策略三：常规剂量联合化疗,患者和方法：复发或难治的惰性淋巴瘤患者51例。 治疗方案: 氟达拉宾25mg/m2/d,静注，d13；米托蒽醌10 mg/m2,静注，d1；地塞米松20 mg/d，静注或口服，d15。1/4W，最多给予8个疗程。加用SMZco.预防卡氏肺囊虫。 结果：24例（47%）CR和24例（47%）PR。CR者中位无病生存时间为21个月，而PR者仅9个月。即使在老年患者、LDH升高或2微球蛋白升高以及先前接受过多疗程治疗者，FND也有显著疗效。 主要的毒副反应: 骨髓抑制和感染，其它毒副作用
8、轻微。有12%的化疗周期并发感染，其中约半数的感染被证实或怀疑为机会性感染，包括8例皮肤带状疱疹及2例被确诊为卡氏肺囊虫。 Peter McLaughlin, et al. JClin. Oncol 14：1262-1268. 1996,F N D,Fludarabine Combined,参考文献 病例 治疗方案 先前 CR CR+PR 数 治疗 Hochster, 1994 27 Flu 20mg/m2/d 5d 1/4w 无 89 100 CTX 600-1000mg/m2 d1, 1/3-4W Lazzariono,1999 25 Flu 25mg/m2/d 3d 有 32 72 CT
9、X 350mg/m2/d 3d Dex 20mg/d 3d, 1/4W Bocchia,1999 30 Flu 15mg/m2/d 4d 无 50 85 Epi 60mg/m2 d1 CTX 250mg/m2/d 4d 1/3-4W,治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植: WHO Agae 60 Normal organ function Good performance status,治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植: WHEN First remission First or subsequent relapse Up-fro
10、nt transplantation,ASCT治疗复发的滤泡性淋巴瘤,Ref n SC source purging TBI DFS(years)% OS (years)% Freedman 153 BM + + 42(8) 66(8) Apostolidis 99 BM + + not done 45(5) Schouten 92 BM +/- +/- 52(5) not done Brice 83 BM/PB - +/- 42(5) 58(5) Bierman 100 BM/PB - +/- 44(4) 65(4) Rohatiner 121 BM + + 55(4) 70(4) Weav
11、er 59 PB - - 32(3.5) 57(3.5) Bastion 60 PB - +/- 53(2) 66(2) Schouten 89 BM/PB +/- + not done 80(2),治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植: HOW High dose regimens: TBI+CTX+/-VP16： TBI:分次，总剂量12Gy。（设施、后遗症） 单纯化疗：CBV，BEAM，ICE,治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植: HOW Hematopoietic stem-cell sources： BMT 和PBSCT
12、比较，FFS、OS无显著差别。 近年PBSCT多于BMT是因为前者采集干细胞更容易，而且移植后造血恢复更快。,治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植: HOW Impact of ex vivo purging or CD34+ selection: FL确诊时BM侵犯 80%，PCR检测FL复发时BCL2重排100%。 尚无结果证实净化可提高CR或OS。 净化的最佳监测指标：PCR检测BCL2重排阴性。,治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,自体造血干细胞移植: HOW Improvement of ex vivo purging methods: 化疗
13、药物：CTX衍生物、Ara-C、VP16。 单抗+磁珠+磁场。（2-3 log） 单抗+重力珠。（简单、快速、高效：4 log）,治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,异基因造血干细胞移植 优点： 移植物中无肿瘤细胞。 移植物抗肿瘤效应（GVL）。 缺点： 移植后并发症（GVHD等）多。 移植相关死亡率高。,治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,异基因造血干细胞移植 IBMTR：113例，50个移植中心。 HLA配型相合的同胞兄妹供髓。 TBI 82%，CSA 74%。 3年DFS：50%， 复发率：16%， 移植相关死亡率：40%,治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细
14、胞移植,非清髓性造血干细胞移植 (mini)：WHO Sibling donor Age65 years Relapsed disease 2nd or 3rd relapse 1st relapse with response duration 1 years 1st relapse in failure after 3-4 salvage chemotherapy cycles Relapse after ASCT Primary refractory disease,治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植,非清髓性造血干细胞移植 (mini)：结果 MD Anderson Can
15、cer Center： 10 例 惰性淋巴瘤， 中位年龄 50 岁， 毒性小，无移植相关死亡。,治疗策略五：生物治疗,CD20单克隆抗体(美罗华),美罗华清除淋巴细胞的机制,恶性B细胞,2. 补体 系统,1. ADCC,3. 诱导细胞调亡,单克隆抗体治疗,联合化疗,造血干细胞移植,免疫毒素 (单抗联接毒素),免疫放疗 (同位素标记单抗),+,+,治疗策略五：生物治疗,单克隆抗体(美罗华) 用法：单用或联合用药（化疗、干扰素、生长因子） 剂量：375mg/m2500mg/m2 每疗程4次、6次、8次。 时机：早期诱导治疗、维持治疗：q6m4,单药治疗复发、耐药的低度恶性或滤泡型淋巴瘤：,166例
16、，CD20+， 78%为晚期病例（/） 美罗华：375mg/m2，1/w（第1，8，15，22天）,Journal of Clinical Oncology. Vol 16 No 8,1998; P2825,美罗华治疗的副反应,所有不良反应 87% 发热 49% 寒战 32% 衰弱 16% 头痛 14% 咽痛 6% 腹痛 6% 低血压 10% 恶心 18% 白细胞减少 11% 血小板减少 8% 血管性水肿 13% 瘙痒 10%,治疗策略五：生物治疗,细胞因子(干扰素) COPP COPP+IFN P值 例数 27 28 总有效率 20（74%） 24（86%） CR 16（59%） 20（71
17、%） PR 4 （15%） 5（18%） 7年生存率 74% 72% 0.2 CR者7年EFS 70% 100% 0.01 IFN-用法：第28天起，5MU，3/W4W 患者均为滤泡性淋巴瘤，91%为晚期病例。,Neri N et al, J. Hematother Stem Cell Res. 2001(10):669-74,治疗策略五：生物治疗,细胞因子(干扰素) CVP CVP+IFN P值 例数 120 122 5年生存率 70% 70% TTF 87周 132周 0.05 IFN-用法：3MU，3/W1年 患者均为滤泡性淋巴瘤，91%为晚期病例。 TTF: time to treat
18、ment failure.,Hagenbeek et al, J. Clin. Oncol. 1998(16):41,美罗华联合干扰素治疗NHL,Cycle 1 Cycle 2 Observation CR Rituximab n=14 PR n=56 Randomization MR n=13 Rituximab + IFN-2a NR n=13 Off study,美罗华联合干扰素治疗NHL （additional 4 cycles of R or R + IFN-）,Complete 23% 48% Partial 59% 46% Minor 12% 6% Stable disease
19、3% 0 Progression 3% 0,Type of response Rituximab Rituximab+ Interferon 2a,治疗策略五：生物治疗,细胞免疫治疗,Active Immunization for Cancer,Loading DC,Ex vivo Directly in vivo,Gene Gene, Protein/peptide Cell fragments RNA Whole tumor cell,Known limited repertoire of TAA,Large repertoire of unknown antigens,DNA vaccination,Needs adjuvant: plasmid sequences muscle injury,微小残留病的监测： BCL-2与分子水平缓解,临床缓解： 细胞遗传学缓解： 分子水平缓解：,