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1、脑转移瘤的生物学的研究及其明确的分子生物学通路,陈慧珍,摘 要,中枢神经系统性疾病或者脑转移瘤是今年来新兴的研究领域，尤其是对特殊器官转移研究。肺癌和乳腺癌是发展成脑转移瘤最普遍的两种癌症，这种并发症是导致病人死亡的主要原因。但美国FDA认为脑转移瘤的治疗远远没有达到要求。,摘 要,最近，有些文章报道乳腺癌能增加中枢神经系统疾病的发病率，但在肺癌中这一并发症并没有收到人们足够的重视这一。 由于缺乏模型和人组织样本以及脑转移瘤病人对临床试验的排斥，治疗脑转移瘤的进展一直受到阻碍。但是对治疗脑转移瘤最主要的阻碍是血脑屏障（BBB)。BBB能够阻止大多数的化学药物进入脑,这样就为脑转移瘤创造了一个避
2、难所。,临 床 概 述,脑转移瘤是成年人中枢神经系最普遍的疾病，超过主要脑瘤的1/10。40-50%脑转移瘤来自肺癌，20-30%源自乳腺癌。脑转移瘤的特性与原发性肿瘤很不相同。肺癌病人往往会在原发性肿瘤确诊后的前两年内形成脑转移瘤，而乳腺癌病人往往是系统性转移疾病形成后或者是多次化疗之后会在中枢神经系统内复发。无论如何，脑转移瘤是发病率和致死率的一个重要原因。,动物模型,模型：一般由亲代或脑转移瘤细胞系组成,模型制备：把脑转移瘤细胞系从左心室或者颈动脉注入到动物体内，再将细胞从脑中分离；然后重新注入，这样重复几次，建立组织特异性的亚细胞系,基因表达分析,为了获得脑转移瘤确切的分子标志，必须对
3、病 人 的组织和模型间的基因表达进行对比和比较。,N-cadherin是依赖Ca2+离子的细胞间粘附分子，其参与了多个生物学进程，包括浸润、迁移、促进癌细胞存活、调节粘附和突触生依赖长。,Grinberg-Rashi等发现CDH2（N-cadherin）明显增加在已经发生脑转移的肺癌病人的原发性肿瘤细胞中。,基因表达分析,N-cadherin的过表达能够降低病人的生存率在已经分化的小细胞肺癌病人中。 N-cadherin拮抗剂，名为ADH-1或者Exherin，目前已经处于临床试验阶段。两个一期临床试验的报道：这种药物具有很好的耐受性，能够诱导局部反应和稳定疾病在肿瘤的治疗中。,基因表达分析,
4、已经确定，WNT/TCF通路的激活有助于肺癌转移至脑和骨中。Nguyen等对107例人肺癌样本进行生物信息学分析，从而得到以T细胞因子-4（TCF4）为标志的肺癌系细胞向多种器官转移。,通过功能验证发现TGF4能够激活的三个组织特异性转录因子LEF1、HOXB9和BMP4，它们与转移瘤的发生有很大的关系。能够向脑转移并且表达TGF4肺癌细胞系（H2030-BrM3）LEF1和HOXB9明显增加，从而确定LEF1和HOXB9参与了肿瘤的转移，这两个基因的过表达都会增加肺癌向骨和大脑的转移率，然而无论敲除掉哪一个基因都会降低癌症的转移率。,Integrins,Integrins是一种异质二聚体蛋白
5、，当它被激活的时候，能够促进细胞与细胞以及细胞与胞外基质的粘附。v3是一种与玻连蛋白结合的Integrins，以能够在多种癌症包括乳腺癌、胶质瘤、卵巢癌、黑色素瘤中有特意性调节作用而著名。 在人癌细胞移植到小鼠的乳腺脂肪垫模型中v3的表达与肿瘤细胞转移潜力有关，假定它能够使癌细胞与血小板相互作用，从而使癌细胞滞留在血管中。有趣的是，v3的激活突变型形式的表达能够促进脑转移瘤的增值，在转移病灶使减少缺氧量达到12倍，并且促进血管再生达到2倍在含氧量正常的的肿瘤区域与对照组相比。,HER2,在乳腺癌病人的转移瘤中，HER2酪氨酸激酶受体基因的表达增加，尤其在脑转移中是相当明显的。 虽然曲妥单抗（t
6、rastuzumab）可以控制住乳腺癌引起的的系统系疾病，但在脑中复发的HER呈阳性的乳腺癌病人依然很多，这表示乳腺癌向脑部高转移率的关键原因是曲妥单抗不能透过血脑屏障。或许HER2过表达改变了乳腺癌的本来特性能够促进脑转移，这也是可能的。,HER2,将HER2基因转染到倾向于脑部转移的细胞系（MDA-MB-231）来研究HER2对脑转移细胞的影响，Palmieri等研究者认为HER2表达不会影响肿瘤细胞到达或者是内渗入脑，但是它能够增加脑定植（brain colonization），特别是，在大的转移形成过程中有2.5-3倍的增加。,HER2,可口服的小分子竞争性的酪氨酸激酶抑制剂，Lapa
7、tinib，能可逆地与EGFR和HER2的激酶结构域中的细胞质ATP结合位点相结合，是一种潜在的治疗方法对于HER2+的病人。,2006年，FDA同意用拉帕替尼（lapatinib）结合卡培他滨（capecitabine）治疗那些HER2阳性病人，而且这些病人通过用蒽环霉素,紫杉醇, 曲妥珠单抗药物治疗取得了一些进展。 在一个预临床试验中，通过心室注射能够表达HER2和EGFR的231-BR细胞3天后鼠模型中，lapatinib能够抑制大的肿瘤细胞形成到达54%，并且有效的降低了HER2的磷酸化水平在脑转移瘤细胞中。,Angiogenesis,人们认为血管生成是肿瘤生长的一个关键因素。例如，阻
8、止新的血管生成从而造成肿瘤缺氧和缺乏营养物质的抗血管生成药物的治疗现在是非常流行的。某些抗血管生成药物能瞬间使肿瘤血管的异常结构和功能正常化。 即使bevacizumab（VEGF的一种单克隆抗体）和sunitinib（VEGER的多个激酶抑制剂）处在临床试验阶段用于乳腺癌和肺癌的脑转移疾病。然而，对于转移到脑部肿瘤的血管生成的作用至今未明？,Angiogenesis,脑部是一个高度血管化的组织，血管新生或许不是必须的对于维持转移瘤的生长。不管是乳腺癌还是黑色素瘤的脑转移研究表明肿瘤细胞会沿着先前存在的血管生长，它是选择血管而不是诱导血管新生。 Kusters等研究者用注入到颈动脉的黑色素瘤细
9、胞系做实验，结果显示一个脑转移瘤能够生长到直径3大3mm通过调节先前存在的血管。,Angiogenesis,Carbonel等研究者用几种乳腺癌和黑色素瘤做实验，结果发现转移瘤在脑部的生长依赖选择性机制而不是新生血管的生成。 有趣的是，在转移瘤生长的区域血管密度甚至更低比正常的脑组织。这个发现已经被独立的证实在231-BR-HER2过表达的脑转移瘤模型中。 Carbonell 等报道称选择过程是一种积极的粘附机制在肿瘤细胞和血管的表面之间。他们认为肿瘤细胞系表达的integrin 1是选择的关键因素，通过它转移瘤细胞能够与血管基底膜（VBM）的相互作用。也就是说，integrin 1-VBM相
10、互作用诱导生长的信号通路激活从而允许脑部的转移瘤生长。,Angiogenesis,研究者利用从脑中分离出来的人的MDA-MB231乳腺癌细胞突变体，这个突变体选择性向脑部转移细胞释放出更多的VEGF-A，它也显示增加的脑部定植的潜力和更高的微脉管密度比亲代MDA-MB231。， 他们也检测了VEGF受体激酶抑制剂（PTK787）的效果在注射了倾向于向脑部转移细胞突变体的模型中，结果显示：这个抑制剂降低了脑转移率，而且降低了微血管的密度。然而，在细胞存活方面并没有明显的增加与对照组相比。,Angiogenesis,研究者用4种抗血管生成药物进行试验在5种模型上，结果显示：虽然抗血管生成治疗降低了亲代肿瘤细胞生长，但是他们却也确实增加了局部侵袭和远距离的转移。这种令人担忧的抗血管生成治疗的不利作用表明迫切需要一个阐明这种行为的明确机制的临床前研究，尤其对于脑转移这种副作用是一个严重的问题。,