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1、四环素类及氯霉素类抗生素Tetracyclines and Chloramphenicols,重点内容,四环素类 抗菌谱及应用 不良反应 氯霉素类 不良反应,四环素类,【基本结构、分类】 1.氢化骈四苯（四个环） 2.不同品种为环上5、6、7 位上取代基团不同。 3.分类 天然： 四环素，土霉素，金霉素，地美环素 半合成： 多西环素，米诺环素，美他环素,四环素类,【抗菌谱及应用】 1.大多数的细菌:G+G- G+ 抗菌效力不如青霉素 G-菌谱广（布鲁氏杆菌 、霍乱杆菌） G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌 G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、布鲁氏杆 、霍乱
2、杆菌、百日咳,四环素类,2.四体 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 （首选） 衣 原 体：鹦鹉热,衣原体肺炎,非淋菌性尿道炎,子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼病。 支 原 体：支原体肺炎、盆腔炎 螺 旋 体：回归热 3.阿米巴原虫-土霉素,四环素类,抗菌活性：米诺环素 多西环素 地美、美他四环素 土霉素,【抗菌机制】 1. 抑制蛋白质合成： 与核蛋白体30s亚基结合，抑制始动复合物形成； 阻止aa-tRNA进入A位-抑制肽链的延长。 2.细胞膜通透性增加-生命物质外漏 3.为速效抑菌药，高浓度有杀菌作用。,四环素类,【耐药性】 质粒介导-药物摄入减少、泵出增加。 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌天然
3、四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉（如 四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）,四环素类,四环素类,【药动学】 吸收：口服吸收不完全,Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+减少其吸收 分布：广泛，肝、胆、脾、肾等组织分布高，易沉积在骨骼,牙齿及釉质，可透胎盘，米诺可通过血脑屏障。 代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，尿路和胆汁浓度高，有肝肠循环。,四环素类,【不良反应】 1.胃肠道反应 刺激所致，恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻（但减少吸收） 2.二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。 真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道,肠炎,阴道,尿路感染等. 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱
4、水、肠壁坏死、休克、可致死 a. 停广谱 b. 抗菌 真菌：制霉菌素、二性霉素 难辨梭菌性肠炎：甲硝唑、万古,四环素类,3.对骨、牙生长的影响 沉积于骨、牙，与Ca2+结合变黄， 发育不全畸形、龋齿 发育障碍，禁用于妊娠哺乳期妇女及8岁以内的儿童,四环素类,4.肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇 5.过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎 6.维生素缺乏 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血,半合成四环素（多西环素、米诺环素）,特点（与天然者比较）： 抗菌作用强 对天然类耐药者仍敏感，用于敏感菌及“四体”所致尿路、
5、胃肠道、胆道、呼吸道感染。 穿透性好 米诺能穿透前列腺及唾液腺及血脑屏障，预防流脑良好。 口服基本不受食物及金属离子影响 t长，多西20 h，米诺14 h ，不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调）。,氯霉素 （chloromycetin）,重点内容 氯霉素的【不良反应】【抗菌谱】 了解内容 氯霉素的发展史及临床应用,氯霉素的发展和应用,1949作为第一广谱抗生素，由于可有效对抗各种G+和G-而被广泛用于临床。50年代的致死性再生障性贫血和灰婴综合征，极大的限制了它的使用，直到70年代由于一些耐青霉素甚至耐氨苄西林的菌株出现，它再一次用来治疗需氧菌和厌氧菌混
6、合感染、流感嗜血杆菌感染和细菌性脑膜炎方面受到重视。80年代后一方面由于出现耐药菌株，另一方面也由于喹诺酮和头孢菌素的应用，目前仅用限于治疗某些严重感染。,氯霉素,【抗菌谱】广谱，偏重于G-菌 G+菌：PG、头孢菌素、四环素 G-菌：大多肠杆菌、伤寒、副伤寒 ， 百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等， 脑膜炎球菌，淋球菌均敏感 不首选 四体：立克次体、衣原体(强)；支原体、螺旋体有效,氯霉素,【抗菌机制】 抑制蛋白质合成 1.核蛋白体50s亚基结合 2.抑肽酰基转移酶,P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。 3.为速效抑菌药，作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近.,氯霉素,【药动学】 吸收：
7、口服吸收迅速、完全。 分布：全身组织和体液，易通过胎盘、血脑屏障和 眼屏障，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降 低时，可蓄积中毒，为肝药酶抑制剂。 排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。,氯霉素,【临床应用】 1.伤寒、副伤寒及其它沙门菌属感染：一般不首选 2. G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症 3.立克次体感染（Q热、恙虫病、斑疹伤寒） 4.其他 厌氧菌属的脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染、 及衣原体沙眼 眼内炎及全眼球炎（穿透力强）,氯霉素,【不良反应】本品毒性大，严格控制使用 1. 抑制骨髓造血机能 (1)可逆性
8、血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红C），与剂量和疗程有关，及时停药可以恢复 (2)再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。 前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关,后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%,氯霉素,2. 灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭，BP下降 ，苍白。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。 3.其他二重感染： 比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏。 4.过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿。 5.神经系统：视神经炎、周围神经
9、炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）,应用注意事项,监测血象 药物相互作用：氯霉素抑制肝药酶活性 其他：肝肾功能减退、G-6-PD缺乏、婴儿、孕妇、乳母慎用。用药时间不宜长。,甲砜霉素（thiamphenicol） 抗菌谱抗菌机制 不良反应同氯霉素但未见致死的再障、灰婴综合征的报道。 临床应用：呼吸、尿路、胆道、肠道感染 伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染。,抗菌药物应用的基本原则,抗生素不合理应用的后果,二重感染 药物的不良反应 耐药性的产生 混淆诊断 住院费用增加,根据细菌、患者和药物三因素选择抗菌药,根据致病菌特点：疾病及病原学诊断，药敏试验 根据药物的特点：药代动力学、抗菌活性、抗菌谱，不
10、良反应等 患者因素：肾功能、肝功能、免疫功能、孕妇、哺乳期、新生儿等,联合用药适应证,未明病原菌的细菌性严重感染; 严重混合感染; 单一药物不能控制的重症感染; 需较长期用药，细菌有可能产生耐药者; 使毒性较大的药物剂量得以减少; 细菌感染所致的CNS感染及骨髓炎。,联合应用抗菌药物的意义,获得协同、提高疗效; 减少耐药； 抗菌谱增宽； 减少用药剂量和不良反应。,抗菌药物按作用性质分类,第I类（繁殖期杀菌剂）：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、利福平、氟喹诺酮类； 第类（静止期杀菌剂）：氨基苷类、多粘菌素类、杆菌肽、磷霉素； 第类（快效抑菌剂）：四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素、氯林可霉素；
11、 第类（慢效抑菌剂）：磺胺类；,抗菌药联合用药的效应,增强作用（1+12）：I类+类、 II类+类、类+IV类 相加作用（1+1=2）：类+类、 类+IV 类、+IV类、类+类 无关作用（1+1=1）：I类+IV类 拮抗作用（1+1 1）：I类+类,防止抗菌药物不合理使用,病毒感染 病因或发热原因未明 局部应用 抗菌药剂量或疗程不合理,抗菌药物的选择,经验性治疗 病原菌的确定和药敏试验 感染部位 病人的状态 药物的安全性 治疗费用,经验性治疗,按照疾病主要病原菌的一般规律选择抗菌药物：泌尿系感染（G-）；急性骨髓炎，痈（葡萄球菌）；腹膜炎（混合感染） 病原体明确：梅毒，结核，流行性脑脊髓膜炎,
12、病原菌的确定和药敏实验,标本采集 病程早期、急性期或症状典型时，使用抗菌药物之前采集 无菌采集 根据目的菌的特性用不同的方法采集 采集适量标本 安全采集 及时送检，不应超过24h，注意安全防护,感染部位,中枢神经系统 无论脑膜是否有炎症均易透过血脑屏障：氯霉素，磺胺药，利福平，甲硝唑 炎症时在脑脊液中可达治疗浓度：青霉素，氨苄西林，哌拉西林，头孢呋辛，头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，磷霉素，氧氟沙星，环丙沙星，头孢吡肟，美罗培南等 炎症时在脑脊液中可达一定浓度：万古霉素，头孢唑啉，头孢哌酮，苯唑西林，阿莫西林，氨基糖苷类，红霉素等 无论是否有炎症均不易透过血脑屏障：苄星青霉素，克拉维酸，克拉霉素
13、，阿齐霉素，林可霉素，克林霉素等,感染部位,前列腺：喹诺酮类，大环内酯类，米诺环素，复方新诺明 骨关节感染：喹诺酮类，林可霉素类浓度较高；氨基糖苷类、红霉素、氯霉素等则渗入关节中的浓度较低 胆道感染： 内酰胺类，大环内酯类，利福平，林可霉素，复方新诺明，甲硝唑 泌尿道感染： 内酰胺类，喹诺酮类，氨基糖苷类,患者的 状态,新生儿/早产儿,患者的 状态,儿童：喹诺酮类，四环素，氨基糖苷类 妊娠期禁用的抗菌药物：喹诺酮类、红霉素酯化物、四环素类、磺胺类、TMP和乙胺嘧啶、氯霉素、甲硝唑、利福平、金刚烷胺、病毒唑 哺乳期（乳汁中浓度较高的药物）：磺胺类、TMP、异烟肼、甲硝唑、红霉素、克林霉素、氯霉素
14、、四环素、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、链霉素、妥布霉素、氨苄西林、梭苄西林 过敏体质,肝功能不全,正常剂量应用：原型从肾脏排泄的药物（青霉素、头孢唑林、头孢他定、氨基糖甙类、强力霉素、大部分喹诺酮类、甲硝唑、氨曲南、亚胺培南、呋喃类、乙胺丁醇、万古霉素、多粘菌素类） 必要时减量应用：大环内酯类（除外红霉素酯化物） 减量慎用：哌拉西林、头孢哌酮、头孢噻吩、林可霉素、克林霉素 尽量避免应用：红霉素酯化物、利福平、异烟肼、两性霉素B、四环素、土霉素、磺胺、酮康唑、氯霉素,肾功能不全,正常剂量应用：主要经肝脏代谢和排泄的药物（大环内酯类，氯霉素，利福平，异烟肼，多西环素） 剂量要适当减少： 内酰胺类
15、，喹诺酮类 剂量需明显减少：经肾脏排泄，毒性较大的药物（氨基糖苷类，多粘菌素，万古霉素） 不宜应用：四环素（多西环素除外），呋喃妥因,控制疗程,一般急性感染且病情不容易迁延者 : 感染控制后3-4天左右可停药 严重感染（如败血症）：体温正常7-10天方可停药 抵抗力差，病情容易迁延的急慢性感染：适当延长疗程,给药途径,全身给药 口服给药: 一般感染且患者消化吸收良好；消化道感染；肠道消毒 注射给药：严重感染 局部给药：尽量避免 血供较少的部位：关节腔 要求局部提高浓度者：CNS感染时鞘内给药；包裹性厚壁脓肿 对常用抗生素不敏感，用毒性较大抗生素 刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反
16、应的杀菌剂,疗效不佳时,抗生素选择是否合适 剂量或给药途径是否合适 化脓性感染病灶未被发现 夹杂感染未发现 病人全身情况 诊断是否错误 勿随意更换抗生素,抗生素的预防性应用,抗生素的预防应用有一定的指征 预防特定细菌的感染 滥用可导致：预防感染失败甚至感染增加；耐药性产生；不良反应,内科领域的预防性应用,风湿热复发的预防 流行性脑脊髓膜炎的预防 结核病的预防 新生儿眼炎 泌尿道感染的预防 疟疾的预防,外科领域的预防应用,有针对性的选用对可能致病菌有效的抗菌药物,抗生素联合应用的指征,病因不明的严重感染 单一药物不能控制的混合感染 单一药物不能控制的严重感染 较长期用药容易产生耐药性 减少药物的毒性反应 免疫缺陷病人,联合用药的效应,目的：增强疗效; 防止耐药性的产生; 减少毒性 效应：协同; 相加; 无关; 拮抗 协同效应: 繁殖期杀菌药静止期杀菌药 相加效应: 速效抑菌药慢效抑菌药 拮抗效应: 繁殖期杀菌药快速抑菌剂,不合理的抗菌药物合用,作用机制相同者不宜合用 氯霉素、红霉素和林可霉素合用 青霉素与氯霉素、四环素联合应用 氨基糖苷类抗生素联合应用,