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1、妊娠和哺乳期妇女用药,背景,孕妇用药的普遍性： 医师处方用药- 82% 自行购药服用- 65% 至少用过1种以上的药物- 92% 用过10种以上的药物- 4%,焦虑、烦燥-镇静、安眠药 环境污染、流产先兆-保胎药 感染、感冒-抗生素 妊娠高血压-降压、利尿药 妊娠糖尿病-降糖药,背景,1949年-己烯雌酚（DES），预防“妊娠毒血症，早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡”。60年代，发现曾服己烯雌酚的孕妇所生的女儿青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。,用药安全的重要性,50年代 链霉素-导致新生儿听神经损害 抗甲状腺药物-导致新生儿甲状腺肿大,60年代 “20世纪最大的药物灾难
2、” 反应停事件（Thaladomide，沙利度胺） 1957年，西德研制，治疗妊娠反应（妊娠4-6周100mg即致）。效果很好，在全世界17个国家使用。 反应停在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，且有安眠作用，但由于该药在正式投产前未经过严格的药理试验。,60年代前人们普遍认为，胎盘屏障作用可保护胎儿不受药物的影响。 “反应停” 改变了这一观点，唤醒大家重视孕期用药问题。,方舟子：“反应停”悲喜剧,http:/www.nlm.nih.gov/changingthefaceofmedicine/physicians/biography_182.html,Frances Oldham Kelsey
3、,Frances O. Kelsey receives the Presidents Award for Distinguished Federal Civilian Service from President John F. Kennedy, 1962,http:/ Distaval事件,1957年，“镇静催眠剂”德国上市； 风靡欧洲各国和加拿大（联邦德国一个月卖出了1吨）； 一美国小公司（梅里尔公司）获得“反应停”的经销权，1960年向FDA提出上市销售的申请； 刚到FDA工作一个月的Frances Oldham Kelsey负责审批。她发现：“反应停”对人有非常好的催眠作用，但动物催眠
4、效果不明显； Frances Oldham Kelsey 坚持要有更多的研究数据； 梅里尔公司非常不满； 澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀上报告“反应停”能导致婴儿畸形。 从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回； 梅里尔公司也撤回了申请； 研发“反应停”的德国公司Chemie Grnenthal被迫倒闭（1.1亿西德马克）（三鹿奶粉事件-“三鹿重出江湖”）； 肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。,合计：12，000 - 16，000,妊娠和哺乳期合理用药-保证母婴安全,妊娠期母体生理性改变,生理性指标 改变程度 心输出量 增加3050 心率 增加20% 子
5、宫血流量 增加95% 肾血流量 增加6080 肝血流量 增加75% 血浆容量 增加50% 血浆蛋白浓度 下降30% 胃肠张力/运动 下降30% 肾小球滤过率 增加50%,一、妊娠期药动学特点,（一）药物在妊娠母体内药动学,1、吸收 胃酸分泌减少-弱酸性药物 胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张力减退，蠕动减慢减弱-口服药：吸收延缓，tmax延长，Cmax下降 早孕频吐，口服吸收易受影响,2、分布：药物分布容积增加 妊娠期血容量增加35-50%，血浆比红细胞增加多，血液稀释，无其他药代动力学变化时，血药浓度，则需要药量 游离型药物比例 -血浆白蛋白相对，蛋白结合位点，而很多蛋白结合部位被内分泌激素占据
6、，故游离药物浓度 。,体外试验游离型增加的常用药,地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等,3、代谢（生物转化）： 肝药酶活性，药量则须加大 。如：苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平等 4、排泄-经肾排除的药物消除加快 心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率增加。 妊娠高血压症：肾功能受影响，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积 。,（二）药物在胎盘的转运,在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿“生物学和药代动力学”一体化 胎盘-是将母体血和胎儿血隔开的屏障,1.转运部位 ：血管合体膜 合体滋养细胞基底层+绒毛间质+毛细血管内皮 药物转运与膜面积呈正相关
7、，与厚度呈负相关 随妊娠进展，面积增加，膜变薄，转运加快。,简单扩散:如CO2、O2、水、钠、钾等 易化扩散:如葡萄糖等 主动转运:如氨基酸、水溶性Vit、钙、铁等 胞饮作用:如蛋白质类、病毒、抗体等 膜孔/细胞间隙：少，分子量小于100可通过,胎盘药物转运方式,胎盘的有效膜面积、厚度、血流量影响药物转运 早期：胎盘厚，药物难扩散；晚期：胎盘薄 疾病影响胎盘转运，如合并子痫，糖尿病等全身性疾患，胎盘可能发生病理组改变，胎盘屏障受到破坏 药物的脂溶性；药物分子的大小；药物的解离程度；与蛋白的结合力。,药物通过胎盘时的影响因素,药物在胎盘中的分布 随着妊娠时间的增加，脐血流量增加，药物在胎盘内分布
8、量增加 代谢 胎盘可代谢某些药物，药物活性降低,（三）药物在胎儿体内过程,1、吸收： 胎盘屏障（大多数）（游离型药物） 羊水肠道循环（胎儿吞饮羊水，使羊水中药物经胎儿胃肠道吸收，由尿排出）游离药物为主 大部分经胎盘-脐静脉血转运的药物，在未进入胎儿全身循环前须过肝脏，因此胎儿体内也存在首过消除,2、分布 肝内药物分布较多（60-80%血流入肝） 血脑屏障较差（易进入中枢神经系统） 血浆蛋白含量较低（进入组织的游离型药物增多） 脂肪少（影响脂溶性药物分布） * 脐静脉血还经门脉或静脉导管进入下腔静脉，到达右心房（药物肝内代谢减少），药物直达心脏和中枢神经系统的浓度增高。母体快速静脉给药时候应予以
9、重视。,3、代谢（生物转化） 肝脏酶活仅为成人的30%-60% 种类少，活性低 生物转化功能低，葡萄糖醛酸转移酶缺乏，对某些药物解毒能力差 。如：水杨酸盐、氯霉素,4、排泄 肾小球滤过率低，肾排泄功能差，易引起药物在胎儿体内蓄积。胎儿体内药物最终排除需依靠母体（主要消除方式-返回母体内消除） 药物代谢产物（极性大，脂溶性低） -不易通过胎盘屏障，入母体速度降低，胎儿体内蓄积：如：地西泮的代谢物甲基地西泮（胎儿肝脏蓄积），沙利度胺,（四） 药物对胎儿的影响,药物影响与胎龄的关系 1. 胚囊期 2. 胚胎期 3. 胎儿期,二、妊娠期临床用药,（一）不同孕期的用药特点,（二）妊娠期用药的临床评价,胎
10、儿发育阶段可分为三个时期： 1细胞增殖早期（胚囊期）- 大约为受精后至18天左右，全或无。因此在受精后半个月以内，几乎见不到药物的致畸作用。,（一）不同孕期的用药特点,2器官发生期（胚胎期）药物致畸的敏感期。受精后3周至3个月（高敏感期为妊娠21-35天） 胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺及外阴相继发育。 如此期胚胎接触毒物，最易发生先天畸形。药物对胎儿的致略作用可表现为形态，也可表现为功能 敏感期药物的致畸作用与器官形成的顺序有关,3胎儿期 妊娠3个月至足月，胎儿发育最后阶段，器官形成大体完成。 此期除中枢神经系统或生殖系统可因有害药物致畸外，其他器官多不致畸；但致畸因素长期作用也可
11、影响胎儿的生理功能和发育成长。,（二）妊娠期用药的临床评价,1. 药物对胎儿的危害- FDA根据动物实验和临床实 践经验及药物对妊娠妇女的治疗获益和胎儿的潜在危险进行评估，将药物分为：,分类：A级：对孕妇安全。如青霉素钠。 B级：对孕妇相对安全。如红霉素、磺 胺类、地高辛、氯苯那敏等。 C级：对孕妇权衡利弊后慎用。如硫酸庆 大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。 D级：是在万不得已时才可使用。如抗惊 厥药苯妥英钠，链霉素等。 X级：绝对禁止使用,A级：在有对照组的研究中，妊娠三个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象（也没有对其后六个月危害的证据），这类药物可能对胎儿影响甚微。 B级：在动物繁殖性研究中（并未
12、进行孕妇的对照研究），未见到对胎仔的影响，在动物繁殖性研究中表现有副作用，这些副作用并未在孕妇妊娠头三个月得到证实，在以后六个月也无对胎儿危害的证据 C级：在动物研究中证明它对胎仔有致畸或杀死胚胎的作用，但未在孕妇中进行研究或未在孕妇和动物并行的进行研究。本类药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后方可应用。 D级：对胎儿肯定有害，但孕妇受到死亡威胁或患有严重疾病而使用其它药物无效，而此类药物对孕妇有绝对好处才可使用。 X级：在动物和人类均可证实可使胎儿发生异常，本类药物禁用妊娠或将要妊娠的患者。,（一）妊娠全期禁用的药物,抗菌类 四环素、链霉素、氯霉素、和霉素、卡那霉素、庆大霉素、新
13、霉素、环丙氟哌酸、氟哌酸、磺胺嘧啶 抗疟药 磷酸氯喹、奎宁、乙胺嘧啶 抗癫痫药 苯妥英钠、三甲双酮、扑癫酮、二苯基海 因、反应停 麻醉药 海洛因、笑气、乙醚 抗精神病药 苯丙胺、丙咪嗪、氟哌啶醇、吩噻嗪类 降压药 二氮嗪、心得安、利血平 抗凝药 双香豆素、苯印二酮 抗甲状腺药 硫脲嘧啶、他巴唑、甲亢平、放射性碘 降血糖药 甲苯磺西脲、氯磺丙脲 维生素类 维生素A、D、K,3.孕激素 孕激素类d 4.降糖药 胰岛素b 氯磺丙脲d 苯磺丁脲d 5.甲状腺激素 降钙素b,抗肿瘤药 激素类药 睾丸素、丹那唑、雌激素、孕激素、避孕药、肾上腺皮质激素 其他 酒精、吸烟 （二）妊娠早期禁用药物 强力霉素 金
14、霉素 土霉素 乙酰水杨酸 非那西丁 安定 利眠宁 眠尔通 碳酸锂 氯丙嗪 苯丙胺 丙嗪 双香豆素 华法令 烟酰胺,（三）妊娠晚期禁用药物 新生霉素 复方磺胺甲基异恶唑 法华令 （四）孕期禁用的中药 大黄 芒硝 黑白丑 淡竹叶 黄连 地肤子 谢干 马齿苋 丹皮 犀角 枳实 厚朴 丹参 郁金 五灵脂 桃仁 红花 没药 三棱 王不留行 皂角刺 车前子 通草 木通 滑石 瞿麦 白蒺藜 代赭石 蜈蚣 附子 肉桂 牛膝 鳖甲,表1 妊娠头3个月用药参考,2.妊娠期用药原则：,单药有效则不联合用药 有老药（疗效肯定）不用新药 小剂量有效则避免大剂量 早孕期间避免使用C、D类药物 如病情急需用对胎儿有危害大的
15、药物，先终止妊娠再用药,有A不选B类；选A、B不选C、D；无药可选才C 、D,3.药物对胎儿的不良影响,1）畸形 妊娠早期 沙立度胺（反应停） -肢体、耳、内脏畸形 雌激素ER、孕激素PR、雄激素AR-性发育异常 叶酸拮抗剂如氨基蝶呤，可致颅骨和面部畸形、腭裂 氮芥类（烷化剂） -泌尿生殖系异常，指趾畸形 抗癫痫药（苯妥英钠、三甲双酮等）、抗凝药（华法林）、酒精等均能引起畸形,2）中枢抑制和神经系统损害 妊娠期-镇静、安定、麻醉、止痛、抗组织胺类药物，可抑制胎儿神经的活动，并改变脑的发育 产程中-麻醉剂（如乙醚、氯仿等）、镇痛药（如吗啡、哌替啶）、安定药（如地西泮），可引起胎儿神经中枢抑制及神
16、经系统损害，娩出的新生儿呈现不吃、不哭、体温低、呼吸抑制、循环衰竭,3）溶血 抗疟药、磺胺类、硝基呋喃类、解热镇痛药如氨基比林、大剂量脂溶性维生素K等，可引起溶血。 4）出血 妊娠后期孕妇使用双香豆素类抗凝药，大剂量苯巴比妥或长期服用阿司匹林治疗，可导致胎儿严重出血，甚至死胎。,5）其他不良影响 氨基糖苷类抗生素-胎儿永久性耳聋、肾脏损害 四环素-妊娠5个月后用，婴儿牙齿黄染，骨生长障碍 噻嗪类利尿药-死胎，胎儿电解质紊乱，血小板减少 氯喹-视神经损害，智力障碍、惊厥 氯丙嗪-长期应用，视网膜病变 过量Vit. D -新生儿血钙过高，智障 缺乏Vit. A -白内障 氯霉素-灰婴综合症,三、妊
17、娠期常用药物,1、抗感染药物 （1）抗生素-妊娠期间可安全使用的 青霉素、第三、四代头孢菌素也广泛用于妊娠期，在妊娠期间血药浓度低，应增加剂量；子宫内感染时，应高剂量静脉给药 红霉素，治疗支原体感染，因较难通过胎盘屏障，对胎儿影响不大 克林霉素，常用于治疗羊水内厌氧菌感染,1、抗感染药物,1）抗生素-慎用 氨基糖苷类抗生素：庆大霉素（C）、链霉素、卡那霉素（D）损害听神经 氯霉素（D）-灰婴综合症（代谢差） 四环素（D）-在妊娠4-5个月（胎儿骨和牙齿发育阶段）给四环素，可使骨和牙齿黄染，骨骼发育不全 喹诺酮类（C）-动物实验影响关节发育 磺胺类与甲氧苄啶-叶酸代谢抑制剂。复方磺胺甲噁唑在妊娠
18、早期应用，出生缺陷发生率明显升高,（2）抗病毒药 病毒唑（利巴韦林），不确定 阿昔洛韦（B）、齐多夫定（C），治疗孕妇获得性免疫系统缺陷症（AIDS）效果明显,（3）抗真菌药 克霉唑（B）、咪康唑（C）、两性霉素（B）、制霉菌素-白色念球菌感染 （4）抗寄生虫药 甲硝唑-有争议 氯喹优于奎宁,1）抗高血压药：（5%10%并发高血压或子痫症） 受体阻断剂（C）：普萘洛尔、阿替洛尔（半衰期长，对血压控制稳定） 受体阻断剂（C）：哌唑嗪； 钙拮抗剂（C） 中枢作用降压药（B）：甲基多巴、可乐定 禁用噻嗪类利尿药（C）-可致畸，可致水电解质平衡失调,2、作用于心血管系统的药物,2）抗心律失常药和强心苷
19、： 地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、维拉帕米（C类），治疗剂量未见致畸，但应注意观察病情，实施心脏监测，并及时调整剂量 利多卡因（B）-高浓度可抑制新生儿中枢神经系统 胺碘酮（D）-对胎儿心脏及甲状腺功能有影响，早期避免使用，仅用于其他药物治疗无效而危及生命的心律失常,3）抗凝血和溶血栓药： 妊娠是一种高凝状态，静脉血栓是一种主要并发症；肺栓塞是孕妇死亡的常见原因 香豆素类（X）-致畸、禁用 肝素（C）-通不过胎盘屏障，对胎儿安全，但分娩时应减少剂量，同时监测凝血酶原时间，出血倾向可用鱼精蛋白对抗,1）镇痛药 吗啡（B）能通过胎盘屏障，孕妇长期使用、吗啡成瘾者，新生儿可出现戒断症状 哌替啶-对新生
20、儿的影响与药量及用药至胎儿娩出时间的间隔有关，应避免引起新生儿呼吸抑制 2）解热镇痛药 非甾体类抗炎药-多属B、C类，后期（28周后）为D类，因干扰血小板血栓素A2合成，易引起产后出血,3、作用于神经系统的药物,3）麻醉药：产程中使用可致呼吸抑制，尽量缩短用药时间 4）抗癫痫药：癫痫发作可致死产、小头畸形、智力迟钝 本类药多为C、D类，可致先天畸形 苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、丙戊酮(D)均有致畸报道 卡马西平(C) 、苯二氮卓类-大发作首选（小剂量） 乙琥胺-小发作 5）抗惊厥： 水合氯醛、硫酸镁 地西泮（D）-可损害胎儿神经发育，唇裂、腭裂,1）糖皮质激素类： 哮喘、结缔组织病、需要免疫抑
21、制剂治疗的患者，常需使用糖皮质激素 氢化可的松注射液-用于紧急状态 泼尼松-支气管哮喘、胶原病治疗 地塞米松-早产儿呼吸窘迫综合症（RDS）,4、影响内分泌及代谢药,2）性激素类药物： 性激素：雄性、雌性激素均不能用（如乙烯雌酚） 因孕激素不足致流产者，可选择天然孕激素(黄体酮)短期治疗 3）降血糖：胰岛素（B） 磺酰脲类-致畸 双胍类-不良反应重，禁用,1）平喘药：氨茶碱类 : 急性发作时可选用肾上腺素 2）止吐药：美克洛嗪、赛克利嗪（B）；异丙嗪、氯丙嗪（C） 3）组胺受体阻断药-多属B、C类，潜在致畸，早期禁用 4）维生素类 大量VA-新生儿厌食、体重减轻、谷骨骼异常及脑、肾和眼畸形；颅
22、内血压升高、呕吐、昏迷 早期大量服用VC-影响胎儿新陈代谢 VE-新生儿腹泻、腹痛、乏力,5、其他药物,四、分娩期临床用药,产程中镇痛药、麻醉药的应用： 最常用：哌替啶（局部麻醉或硬膜外麻醉） 不宜用：阿片类、吗啡类（中枢抑制，引起呼 吸窘迫）,子宫收缩药,宫缩剂垂体后叶素、缩宫素 小剂量子宫阵发性收缩 大剂量子宫强直性收缩 临床主要用于不完全流产、引产、产程中加强宫缩。 用于催产时，如果产妇盆骨小，阴道黏连变性，胎儿大，分娩有困难者，用此类药引产有子宫破裂的危险，故禁用。 适合用的产妇也要特别谨慎，一旦发现子宫收缩过强、过频，或胎心不好，应立即停用。,防止子痫抽搐药物,首选：硫酸镁（静脉滴注
23、）解除痉挛、降低血压 毒性反应：膝反射消失-全身肌肉张力降低-呼吸、心肌抑制-死亡 * 定期检查膝反射，呼吸16次/分，尿量25ml/h，24h尿量600ml，准备好钙拮抗剂，做好解毒准备,五、哺乳期临床合理用药,1、药物在乳汁中的排泄,大多药物能从乳汁排出，并能在乳汁中测出 一般药物在乳汁中的浓度低，小于母亲摄取量的1%-2%。红霉素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等除外。,影响药物经乳汁进入婴儿体内的因素,1）母体的血浆药物浓度； 2）药物从母体的乳汁中转运的能力； 3）婴儿吸允的乳量 一般，药物分子量200，脂溶性较高，蛋白结合率低（游离型）、弱碱性则易于在乳汁中排泄。,药物在新生儿体内蓄
24、积的因素,1、新生儿血浆蛋白含量低 2、血浆蛋白与药物的结合能力低 3、肝功能不健全 4、肾小球滤过率低 5、早产儿脂肪含量少,2、哺乳期妇女用药注意事项,1、选药慎重，权衡利弊 药物对母亲及婴儿有危害和影响，药权衡利弊 若用药弊利：停药/选用其他药物及治疗措施 利弊：谨慎应用，小剂量，短疗程，注意不良反应,2、适时哺乳，防止蓄积 避免应用长效药物、不联合用药 用药时间最好在刚哺乳结束后，或下一次哺乳3-4h前 3、非用不可，选好代替 选择对母亲及婴儿危害及影响小的药物代替 如：乳母患泌尿系统感染，以氨苄西林代替磺胺类药物 4、代替不行，人工哺育 若乳母必须使用某药，而此药定会对婴儿带来危害，
25、考虑暂时采用人工喂养。,3、乳母禁用或慎用的药物,1. 抗感染药物 （1）青霉素(常用)：较少进入乳汁，偶尔造成婴儿过敏 （2）红霉素（禁用）：乳汁中排泄量较大，静脉滴注时乳汁浓度较血药浓度高4-5倍 （2）卡那霉素（禁用）：可致婴儿中毒 （3）四环素（禁用或慎用）：可致婴儿永久性牙齿变色，进入乳汁的药物浓度低，但长期使用应停止哺乳 （4）氯霉素（禁用）：灰婴综合症、骨髓抑制 （5）克林霉素/氯洁霉素（禁用）：致婴儿血样腹泻，引起结肠炎,2. 磺胺类药物 1）通过乳汁的药量足以使葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的婴儿，发生溶血性贫血。 2）可从血浆蛋白中置换胆红素，致新生儿黄疸，甚至核黄疸（新生儿体
26、内缺乏葡萄糖醛酸转移酶）。,镇静催眠药 苯二氮卓类-婴幼儿极为敏感，在婴幼儿体内排泄较慢，在乳汁中含量较低，但对早产儿乳母应慎用；可致新生儿呼吸抑制、体温过低、进食不佳。如：地西泮（安定）、硝西泮（硝基安定）。大剂量应用时，应停止母乳喂养 巴比妥类-乳汁中含量低，长期使用可致婴儿嗜睡、镇静，应停止母乳喂养,3. 神经系统药,抗精神病药 锂盐(禁用):可进入母乳，经婴儿胃肠道完全吸收，引起毒性反应， 三环类抗抑郁药/丙咪嗪 (慎用):乳汁中含量低，但连续使用有害 抗癫痫药 乙琥胺乳汁含量较高,阿片类镇痛药-乳汁中含量较低，对婴儿无明显影响 大剂量阿司匹林-婴儿代谢酸中毒 吲哚镁辛-致婴儿惊厥 保
27、泰松-对乳婴毒性大，慎用,4. 镇痛药及非甾体抗炎药,5.心血管及血液系统用药,地高辛、普萘洛尔 阿替洛尔-乳汁中含量高，慎用 肝素-不进入乳汁（分子量大） 华法林-乳汁中含量低,6.其他药物-禁用药物,金属类药物（砷、锑、汞、锂） 甲氨蝶呤、环磷酰胺-抑制婴儿免疫系统 碘及碘化物-婴儿甲状腺功能低下，甲状腺肿 丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑（抗甲状腺药） -可进入乳汁，影响婴儿甲状腺功能,3、乳母慎用的药物,异烟肼-经常观察婴儿有无副作用，如维生素B6缺乏及肝炎等迹象 水合氯醛-致婴儿嗜睡 抗高血压药-利血平的乳汁含量较高 泻药-番泻叶引起婴儿腹泻；酚酞、芦荟对婴儿无影响 甾体激素类-孕激素及雌激素可使小儿乳腺胀大 避孕药-多含激素，婴儿较为敏感，且影响母乳成分 乙醇-大剂量有影响,有致畸作用的药物,可能有致畸作用的药物,对胎儿及新生儿有不良影响的常用药物,谢谢!,