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1、甲状腺激素及抗甲状腺药 THYROID HORMONES NAD ANTITHYROID DRUGS 药理学系 本章大纲 1.了解甲状腺激素的合成、储 存、分泌、调节、作用及临床应 用。 2.掌握硫脲类、碘和碘化物的 药理作用、作用机制、临床应用 和不良反应。 3.了解放射性碘、受体阻断 药的作用和应用。 第一节 甲状腺激素 甲状腺分泌的有生物活性的激素有T4和T3。它们 以碘和酪氨酸为原料在甲状腺腺细胞内合成。 甲状腺腺细胞有很强的摄取碘的能力。人体每天从 饮食摄取100200g碘,其中1/3碘进入甲状腺。临床 上将甲状腺摄取碘的能力作为常规检查甲状腺功能的 方法之一。 人的甲状腺重2030
2、g,是人体内 最大的内分泌腺。它位于气管上 端两侧,甲状软骨的的下方,分为左 右两叶,中间由较窄的峡部相联,呈 “H”形。 【甲状腺激素的生物合成、释放、代谢、调节】 1.合成: 摄碘:将血中无机碘离子通过碘泵主动摄入甲状腺 细胞“聚碘”。 碘的氧化(活化) I- I2 (I0) 碘化酪氨酸:活性碘与甲状腺分子上酪氨酸残基结 合,生成单碘酪氨酸(MIT),MIT碘化生成双碘酪氨酸(DIT)。 缩合反应 MITDIT T3 2DIT T4 贮存: 生成的T3、T4仍在甲状腺上,存于腺泡腔 过氧化酶 过氧化酶 过氧化酶 HO I I OCH2CHCOOH I I NH2 甲状腺素 ( T4 ) H
3、OCH2CHCOOH I NH2 3-单碘酪氨酸(MIT) I HOCH2CHCOOH NH2 I 3,5-双碘酪氨酸(DIT) I HO O I CH2CHCOOH I NH2 三碘甲状腺原氨酸( T3 ) 2.释放: 受到TSH刺激后,在蛋白水解酶作用下释放出 T3、T4分泌入血。 分泌激素时先由腺泡细胞通过摄粒(endocytosis)将TG吞 入细胞内,再经蛋白水解酶水解而释出T4和T3,分泌入血。 也有部分DIT和MIT从TG上水解脱下,它们多在细胞内被脱 碘酶脱碘,脱下的碘多被重新利用。 3.代谢:主要途径是脱碘（约占77%） T4 T3 （活性型） T4 r T3（非活性型） 5
4、-脱碘酶 5-脱碘酶 继续脱碘而灭活 4.调节 下丘脑-垂体调节： 腺垂体:促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH), 下丘脑:促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH) 反馈调节:血中游离T4和T3下丘脑TRH,腺垂体 TSH 负反馈调节。 甲状腺的自身调节:缺碘甲状腺摄碘能力 肾上腺素能神经系统影响:交感N甲状腺素分泌 下丘脑垂体甲状腺轴工作原理示意图 甲状腺功能调节 消化道中I- 血循环中I- (碘摄取) I- 酪氨酸 (碘化) 球蛋白 球蛋白 MIT DIT (缩合) 甲状腺球蛋白 (贮存) (胶质中
5、) (释放) 循环中的 T3及T4 激素作用 下丘脑 TRH 腺垂体 I (氧化 ) 球蛋白 T3 T4 TSH (增生) 【甲状腺激素体内过程】 吸收:T4的口服吸收不稳定(50-70%); T3的吸收较稳定(90-95%)。 分布:血浆蛋白结合率高(99%以上) T3:与蛋白质亲和力低,作用快、强、短 T4:.高, .慢、弱、长 代谢排泄:在肝、肾线粒体内脱碘,并与葡萄糖醛 酸或硫酸结合而经肾排泄。 注:可通过胎盘和进入乳汁 细胞膜受体:促进葡萄糖和氨基酸进入细胞内 线粒体膜受体:影响能量代谢,间接影响蛋白质合成 T3受体:Free T3 启动调控基因转录,增加特异性蛋白的合成(不需 CB
6、P帮助,与甾体激素不同) CBP:cytosol binding protein: 形成胞浆内结合型T3 ,与游离型的平衡。 【甲状腺激素药理作用】 1 促进代谢,增加耗氧,提高基础代谢率(BMR)使机 体产热增加。 甲亢:1)BMR产热,但不 能很好利用,所以怕热,多汗。 2)分解代谢,故消瘦,易饥 饿,乏力等。 甲减:BMR,产热,所以,畏寒、无力、 浮肿(眼睑浮肿明显,眼裂变窄,睁眼费力), 体重增加等。 2 维持正常生长发育 适量 T3 ,T4不足 3 神经系统和心血管 提高CNS的兴奋性,增加心脏对 CA的敏感性 甲亢:情绪易激动,失眠,震颤,HR,BP (这些作用 与T3,T4使肾
7、上腺素受体数目有关)。 甲减:温和,安静,抑郁,嗜睡,HR。 蛋白质合成 骨骼、CNS生长发育 小儿:呆小病智力低下、 身材矮小 成人:粘液性水肿。 【临床应用】 1 呆小症(cretinism,侏儒) 预防为主 妊娠期母体摄入足量的 碘。有甲亢的孕妇慎用抗甲状腺药等; 及早治疗 否则对智力影响不易恢复(因影响神经 元树、轴突的发育导致神经细胞间网络减少,髓鞘形成 延缓 ),胎儿发育时T3、T4不足, 胎儿早期: 影响脑生长发育,其功能损伤常不可逆 胎儿晚期:出生后愈早治疗,智力改善的可能性愈大 2 粘液性水肿 成人甲 状腺功能低下引起的临床 综合征,称为“成人甲减” 重 者出现“粘液性水肿”
8、, 3 不典型及亚临床型甲状腺功能 减退症:症状不明显,易漏诊或误诊为 贫血,月经异常等,常见于甲亢手术治 疗后及药物治疗后。 由TSH测定(升高)或TRH兴奋试验( 呈过度反应)确诊。 “粘液性水肿昏迷”是甲减危象的表现,死亡率高达50%。 4 单纯性甲状腺肿 (大脖子病) 缺碘,影响甲状腺激素合成、分泌,对垂体前叶TSH的负反馈 作用,TSH大量分泌,使甲状腺组织代偿性增大。我国发病人口 占全世界发病人数的40%。 预防为主:含碘盐,儿童用碘丸等,美国有碘化面包 轻度肿大:服用碘制剂,食用含碘丰富的食物 中度肿大:给适当的甲状腺激素,抑制TSH,腺体减小 重度肿大:有压迫症状(气管:呼吸困
9、难;食管:吞咽困 难),手术治疗。 5 其它: 高胆固醇血症:胆固醇转化为胆酸(如肥胖症等) T3抑制试验(鉴别单纯甲状腺肿及甲亢) T3:60100g/d,P.O. x 6d 重复做131I摄取试验,正常人及单纯性甲肿患者,摄碘 率受抑制,大于服T3前的50%,甲亢患者小于50%。 【不良反应】 1 过量 导致甲亢 2 老人及冠心病 诱发心绞痛、心梗 优甲乐(euthyrox) 活性成分左甲状腺素钠(levothyroxine, L-thyroxine,L-T4),人工合成。 【临床应用】 非毒性甲状腺肿; 甲状腺肿切除术后、甲状腺肿复发的预防; 各种原因引起的甲状腺功能减退的补充治疗; 甲
10、状腺癌的控制与补充治疗，尤其在进行甲状 腺切除术后; 甲状腺抑制实验。 【不良反应】甲亢。 促甲状腺激素 促使甲状腺合成并分泌甲状腺激素。 临床用于: TSH试验:用于区别原发性或继发性甲状腺功 能减退症。 因TSH能刺激甲状腺激素的合成与释放、增加甲 状腺组织对碘的吸收,因此甲状腺癌切除术后,应用 TSH(10g/d肌内注射,共7d)可以使转移病灶的131I吸 收增加,增强疗效。 少数患者变态反应,冠心病禁用。 甲状腺机能亢进 “甲亢”:甲状腺功能增高,分泌激素增多所致的一组 常见的内分泌病。血中T3、T4浓度高于常人。 高代谢症群:怕热多汗,皮肤、手掌、面、颈等。 甲状腺肿:弥漫性对称性肿
11、大,质软,吞咽时上下移动。 眼征:眼球突出,甲状腺亢进病面容。 神经系统:神经过敏,激动,烦躁,失眠,多动,思想不集中 心血管系统：代谢亢进HR,CO,循环 消化系统：食欲亢进,但体重明显减轻为本病特征。 甲状腺肿大:弥漫性肿大、两侧对 称、血管杂音、随吞咽上下移动。 临床表现总结:“三多一 少”,多汗、多食、脉快、 体重减少。 外科(次全切) 131I 同位素治疗 1.硫脲类 硫氧嘧啶类:甲基硫氧嘧啶 丙基硫氧嘧啶 咪唑类:甲硫咪唑 (他巴唑) 卡比马唑(甲亢平) 2.碘和碘化物 3.放射性碘:131 131I I 4.-肾上腺素受体阻断药: 阿替洛尔阿替洛尔、美多洛尔美多洛尔、普萘洛尔等普
12、萘洛尔等 内科 (药物) 甲亢治疗 甲状腺功能调节和抗甲状腺药的作用环节 消化道中I- 血循环中I- (碘摄取) I- 酪氨酸 (碘化) 球蛋白 球蛋白 MIT DIT (缩合) 甲状腺球蛋白 (贮存) (胶质中) (释放) 循环中的 T3及T4 激素作用 下丘脑 TRH 腺垂体 I (氧化 ) 球蛋白 T3 T4 TSH (增生) 硫脲类 (破坏) 放射性碘大剂量I-R阻断剂 第二节 抗甲状腺激素药 硫脲类 甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 甲亢平 【药理作用】 1 作用原理 抑制过氧化酶,从而影响了: 使进入甲状腺内的碘离子不能氧化成活性碘。 阻止碘化物酪氨酸的缩合反应,使MIT和DIT不
13、能 缩合成T3和T4。 【体内过程】口服吸收迅速; 在甲状腺浓集;乳汁和 胎盘。 2 作用特点 不影响释放;不拮抗T3、T4的作用,显效慢,23周起 效,持续13月才消除症状 用药后期反馈性地使TSH分泌增加。 引起腺体组织和血管增生,腺体增大, 质地软而脆。重者可产生压迫症状。 丙基硫氧嘧啶作用较快: 还能抑制周围组织内T4脱 碘生成T3。 减弱受体介导的糖代谢活。 抑制免疫球蛋白的生成 降低甲状腺刺激性免疫球 蛋白,控制高代谢症状。 【临床应用】 1 甲亢内科保守治疗 轻症、不宜手术者、放射性碘治疗及中、重度病人 等.开始大剂量,抑制甲状腺素合成,1-3月后视病情 减量 2 甲亢手术前准备
14、 使甲状腺功能控制正常,以便手术; 使甲状腺增生充血,术前2周加服碘剂 3 甲亢危象的辅助治疗(合用碘剂) 诱因为T3 、T4大量释放入血,导致高热、心衰、肺 水肿及水、电解质紊乱 【不良反应】 1 过敏反应:皮疹、搔痒是常见 2 粒细胞缺乏症:是最严重的(监测) 3 消化道反应 4 甲状腺肿 长期用药后,甲状腺代偿增大 【应用注意事项与禁忌症】 过量甲状腺肿,甲减; 可通过胎盘,可进入乳汁; 禁忌症: 甲状腺癌:使TSH分泌增加,促使病情发展 结节性甲状腺肿合并甲亢者:有癌变可能 碘和碘化物 剂量不同,作用不同,临床应用也不同 【小剂量碘】 小剂量碘是合成甲状腺激素的原料 主要用于治疗或预防
15、地方性单纯性甲状腺肿。 【大剂量碘的作用】抗甲状腺的作用 快而强,但不 持久 (1)抑制释放: 可能是抑制水解酶使T3、T4不能释 放出来。 (2)抑制合成: 可能与抑制过氧化酶有关 【大剂量碘临床应用】 1 甲亢术前准备:术前二周开始给予,使甲状腺组织 退化,腺体缩小变硬,血管出血减少,以利手术。 2 甲亢危象:作用快而强、缓解症状。 【不良反应】 1 急性反应 血管神经性水肿,上呼吸道水肿及严重 喉头水肿。 2 慢性碘中毒 口腔及咽喉烧灼感、唾液分泌增多, 眼刺激等。 3 诱发甲状腺功能紊乱、甲亢。新生儿甲状腺肿 4 可进入乳汁并通过胎盘。 三 放射性碘 临床上常用的放射性碘为 131 【
16、药理作用】 1 131被甲状腺摄取,参与甲状腺激素的合成并贮存 在滤泡的胶质内放出射线。 射线射程(0.52mm,占99%),辐射损伤仅限于甲状腺 内;破坏甲状腺腺泡细胞,增生细胞更敏感 131 t 1/2为 8 d 2 131还产生射线(占1%),可在体外测得摄碘率。 【临床应用】 1 甲状腺机能亢进的治疗 用于不宜手术,或手术后 复发及硫脲类无效,或过敏的病人. 131I破坏腺泡上皮,萎缩,T3、T4分泌;腺泡内淋 巴细胞抗体产生。 2 甲状腺机能检查 用小剂量131I。口服Na131I后 ,不同时间测定甲状腺的放射性,计算摄碘率 甲亢时摄碘率高,摄碘高峰时间前移 减低,移后 四 受体阻断
17、剂 单用作用有限,与硫脲类合用则疗效迅速而显著。 【药理作用】 1.阻断-受体有助于控制甲状腺功能亢进病人 交感-肾上腺系统兴奋所致的症状(HR,心收缩力 等) 2.抑制甲状腺激素的分泌 3.影响甲状腺激素的代谢 普萘洛尔与烯丙洛 尔抑制5-脱碘酶,而阿替洛尔与美多洛尔同时抑制5- 脱碘酶和5-脱碘酶, 减少外周T3生成。 【临床应用】 1 控制甲状腺功能亢进症的症状 在硫脲类、放射性碘等尚未显效前; 可疑病例有较多症状时;显效快。 2 甲状腺危象,静脉注射 3 甲状腺病人手术前准备 4 甲亢需作紧急手术(甲状腺或其它手术)时。 【不良反应】 心血管系统和气管平滑肌。 第三节 促甲状腺激素与促
18、甲状腺释放激素 主要用于鉴别甲状腺的功能 1.TSH试验 用于鉴别甲状腺功能减退患者的病 变部位。 im,TSH 10U,bid,连用3d。测定 注射前后甲状腺摄碘率或血浆蛋白 结合碘。 两项指标增高,说明病变在腺垂体； 不增高,说明病变在甲状腺。 2.提高甲状腺及其癌转移病灶的摄碘率 在用 碘治疗毒性甲状腺肿或用放射性碘治疗甲状腺癌时 作为辅助治疗,以提高碘剂或放射性碘的疗效。 3.TRH兴奋试验 是测定甲状 腺功能和鉴别甲状腺疾病病变部 位的可靠方法,也可用来监测甲 状腺疾病的治疗效果。 本章小结 甲状腺激素是机体正常代谢激素 用于小儿呆小症,成人粘液性水肿、单纯性甲状 腺肿大。 抗甲状腺药 硫脲类,主要用于控制甲亢症状; 碘和碘化物,能使甲状腺坚实变硬,以利于手术; 放射性碘主要用于甲亢的治疗; 受体阻断药用于控制甲亢引起的心悸等症状