《脑卒中二级预防策略及药物评价.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《脑卒中二级预防策略及药物评价.ppt（56页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、脑卒中二级预防 策略及药物评价,中山大学附属第一医院神经科 苏镇培,二级预防的重要性,脑卒中复发率很高。二级预防策略就是长期门诊治疗策略。 正确二级预防可有效控制和减少复发。 不正确的二级预防方法不能减少复发，甚至可能促进复发。 关系千百万患者健康、经济的大事。,一级预防概念,脑血管病的一级预防系指发病前的预防，即通过早期改变不健康的生活方式，积极主动地控制各种危险因素，从而达到使脑血管病不发生或推迟发病年龄的目的。,AHA/ASA Guideline: Primary Prevention of Ischemic Stroke Stroke. 2006;37:1583-1633.,This
2、guideline provides an overview of the evidence on various established and potential stroke risk factors and provides recommendations for the reduction of stroke risk.,世界卫生组织（WHO）卒中及其他脑血管病特别工作组报告,“预防卒中是人群和个人保健措施的主要目的，识别卒中危险因素并且采取措施消灭或减少其影响是减低卒中发病率和死亡率的根本所在。 对于个体来说，任何单一危险因素或多个危险因素联合存在都不能预示将发生卒中，相反，缺乏任
3、何巳知的卒中危险因素也不能确定卒中就不会发生。 然而，有充分的信心断言卒中发生的机率明显受这些危险因素存在的影响。所以，减少危险因素是卒中预防的一个重要步骤，它是临床医生和公共卫生官员迫切要了解的。 Stroke, 1989, 20:1407,二级预防概念,我们制定这些推荐以帮助那些已能对具体患者的缺血性卒中病因做出解释并正在着手进行治疗以降低复发性事件和其他血管性转归风险的临床医生。 根据局灶性脑损伤推测的机制和血管病变的类型和部位，缺血性卒中可分为不同的类型。经典的分类分为大动脉（颅内或颅外）粥样硬化性梗死、心源性脑栓塞、小血管病变、其他明确的病因（如动脉夹层分离、高凝状态或镰状细胞病）引
4、起的脑梗死以及病因不明性梗死。 美国心脏协会/卒中协会缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者的卒中预防指南 可见，二级预防主要针对病因。,中国脑血管病防治指南 人民卫生出版社，2007年1月第1版.18页,“了解首次卒中的病因学机制, 对于积极有效地进行卒中的二级预防至关重要。 首次缺血性卒中的病理生理学机制主要分为4种类型：动脉硬化血栓形成性梗死、心源性栓塞、腔隙性梗死和原因不明型。”,脑卒中的病因与“危险因素”,危险因素是临床流行病学概念。 病因明确的疾病应针对病因防治。 脑卒中是一大类疾病(多种疾病)，的总称而非单一疾病。 每 一类型的脑卒中病因基本明确。,卒中常见病因,小血管疾病,颅内出血,
5、心源性栓子,大动脉疾病,卒中常见病因,卒中病因众多,卒中病因 高血压小动脉硬化 动脉粥样硬化 心源性栓子 其他动脉炎、动脉病,动脉栓塞,穿支动脉疾病,颅内动脉粥样硬化,颈动脉狭窄 血流减少,颈动脉狭窄血流减少,颈动脉斑块破裂形成栓子,栓子,主动脉弓斑块,房颤,瓣膜病,心源性栓子,心室附壁血栓,脑卒中分类病因（基础）,出血性脑卒中 脑出血 高血压小动脉硬化、血管淀粉样变 蛛网膜下腔出血 先天动脉瘤 ，AVM 缺血性脑卒中 动脉血栓性脑梗塞 动脉粥样硬化，各种动脉病 心源性脑栓塞 房颤等心脏病 腔隙性脑梗塞 高血压小动脉硬化，小栓塞,脑血管病的病因,基本病因 一、血管壁病变 （一）高血压脑小动脉硬
6、化：脑出血，腔梗 （二）脑动脉粥样硬化：血栓性梗死，栓塞 （三）其他血管病变： 1.先天发育异常 2. 感染和非感染性动、静脉炎 3.中毒、代谢性疾病导致的血管壁病变 二、心脏病 是心源性脑栓塞的病因,脑血管病的病因（2）,促发因素 一、血流动力学因素 1.高血压或低血压 2.心脏功能和血容量改变 3. 侧枝循环功能差 二、血液成份异常 1.红细胞增多症；异常球蛋白血症等。 2.血小板减少或功能异常。 3.凝血或纤溶系统功能障碍。,小结,脑卒中首先要明确类型和病因而不是危险因素。 脑卒中的类型，引起的血管或心脏病因都是明确的：可以根据病史，病理、影像、化验等方法证实或证伪。 病因不明的只是高血
7、压、动脉粥样硬化和糖尿病。这三种疾病才要深入研究危险因素和确定病因。,腔隙性梗塞东方人最常见的缺血性卒中亚型,东西方卒中类型的差异,最近有日本学者指出：日本人的脑出血的发病率比西方人高5倍，其部分原因是日本人有高的脑小动脉病变流行率和高盐摄入导致的高血压，特别在老人。中国人的脑出血发病率与日本人相近甚至更高。 Stroke. 2008;39:000-000.(6月) 日本缺血性卒中亚型： 腔隙性梗塞 51% to 61 大动脉闭塞性梗塞 25% to 26% 心源性脑栓塞 11% to 17% 中国腔隙性梗塞占40%50% 。 在西方人只占15%28%。,高血压性脑血管病病理,病理基础：高血压
8、小动脉硬化 两种小动脉病理类型（可存在同一脑中）： 早期小动脉壁变性： 纤维素性坏死、透明样变 微动脉瘤脑出血、微出血 晚期微、小动脉硬化：管壁增厚、狭窄闭塞 腔隙性梗塞 白质疏松，皮层下白质脑病 血管性认知障碍血管性痴呆 促进大中动脉粥样硬化,当前国内外的新预防策略： 脑卒中预防分层策略,你的危险程度有多高？,中危,高危,极高危,卒中二级预防中降压药物分层选择,缺血性卒中伴高血压,发病一周内,发病一周以上,明确动脉粥样硬化证据,其他,严重脑供血动脉狭窄,轻中度脑供血动脉狭窄,低灌注事件,非低灌注事件,不用降压药,试验性降压 CCB ACEI/ARB,CCB ACEI/ARB,ACEI/ARB
9、 CCB,脑卒中/TIA预防中抗血小板治疗的分层用药,其它缺血性卒中或TIA,只有危险因素的高危人群 （一级预防）,缺血性卒中或TIA，伴有 1.动脉粥样硬化性动脉狭窄 2.有重要危险因素（糖尿病、 冠心病、代谢综合征、持续吸烟）,脑动脉支架或其他成形术 动脉-动脉栓塞事件,临床描述,阿司匹林氯吡格雷,治疗方案,危险分层,极 高 危,高危,中度高危,中危,氯吡格雷,阿司匹林 或 氯吡格雷,阿司匹林,脑卒中/TIA二级预防中他汀药物的分层用药,其它缺血性卒中或TIA,缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素： 糖尿病 冠心病 代谢综合征 持续吸烟,缺血性卒中或TIA，属于以下 任一种情况： 有动脉
10、-动脉栓塞证据 有脑动脉粥样硬化易损斑块证据,临床描述,强化降脂,2.1mmol/L （80mg/dl）,极高危(II),强化降脂,立即启动,标准降脂,2.6mmol/L （100mg/dl）,高危,LDL-C 目标值,他汀 治疗方案,启动他汀 的LDL-C,危险分层,极 高 危 (I),极 高 危 (II),高危,2.6mmol/L （100mg/dL） 或 降低幅度 30-40%,40%,他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议. 中华内科杂志. 2007;46(1):81-82.,他汀预防卒中/TIA,缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者的卒中预防指南 美国心脏协会/卒中协会,与
11、心脏病形成对比，高胆固醇血症和高脂血症还不能确定为初发或复发性卒中的危险因素。总体来说，先前的观察性队列研究表明，胆固醇水平与缺血性卒中风险仅呈微弱的正相关，或者血浆胆固醇水平与总的卒中之间无明确关系 对于胆固醇增高、合并冠状动脉疾病或存在动脉粥样硬化证据的缺血性卒中或TIA 患者，应根据NCEP 指南进行处理，包括生活方式改变、饮食指导、药物推荐（级推荐，A 级证据）,他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家建议,2007年1月在中华内科杂志上发表他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家建议(以下简称中国专家建议)是国内有关专家经过充分讨论后达成的专家建议，期望能给临床医生以明确的指导。,中
12、国专家建议,认为：“血脂异常是缺血性脑卒中TIA的重要危险因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中风险增加。降低胆固醇治疗是减少卒中风险的有效手段之一，应引起医生的足够重视。” 推荐：“有缺血性卒中TIA的患者，应尽早完善血脂检查，基线LDL-C26 mmolL(100 mgdl)者，建议他汀类药物治疗，将LDL-C降至26 mmolL(100 mgd1)以下，并定期监测血脂水平。” 对缺血性卒中TIA的极高危患者强化他汀药物治疗，将LDL-C降至21 mmolL(80 mgd1)以下或LDL-C降低40 以上，并定期监测血脂水平 。,脑卒中/TIA二级预防中他汀药物的分层用药,其它缺血性卒中
13、或TIA,缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素： 糖尿病 冠心病 代谢综合征 持续吸烟,缺血性卒中或TIA，属于以下 任一种情况： 有动脉-动脉栓塞证据 有脑动脉粥样硬化易损斑块证据,临床描述,强化降脂,2.1mmol/L （80mg/dl）,极高危(II),强化降脂,立即启动,标准降脂,2.6mmol/L （100mg/dl）,高危,LDL-C 目标值,他汀 治疗方案,启动他汀 的LDL-C,危险分层,极 高 危 (I),极 高 危 (II),高危,2.6mmol/L （100mg/dL） 或 降低幅度 30-40%,40%,他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议. 中华内科
14、杂志. 2007;46(1):81-82.,“他汀类药物能预防所有类型的缺血性卒中” 中华内科杂志 2008;47(7):1-3.,据中国多次人群血脂流行病学调查结果，多数地区和年龄组LDL-C平均值多超过26 mmolL(100 mgd1)。 中国人LDL-C的合适范围定为3.37 mmolL(130 mgd1) 。 故如按中国专家建议目标值，中国几乎所有缺血性卒中TIA的患者都要用他汀治疗!,极高危患者定义,美国二级指南引述“ATP 指南的增补说明”的“极高危患者定义为：有明确的心血管病加上（1）多种重要危险因素（特别是糖尿病）；（2）严重且控制不良的危险因素（特别是持续吸烟）；（3）多个
15、代谢综合征的危险因素；（4）急性冠状动脉综合征”。 中国成人血脂异常防治指南采纳ATP 指南的增补说明“极高危”的概念，但极高危只限于2种情况，即急性冠脉综合征和冠心病合并糖尿病为极高危。,中国专家建议没有中国证据,在强调循证医学的今天，任何防治指南、规范、共识都应以可靠证据为基础。但通读中国专家建议全文并无一处提供中国的流行病学研究和临床研究的相关证据，文后所附参考文献也无一篇中国文献。那只能让人理解为中国专家建议是完全根据国外的研究证据和指南提出的。,SPARCL 试验 对象,中国专家建议大力推荐缺血性卒中或TIA患者二级预防强化他汀治疗的唯一根据是 “强化降低胆固醇预防卒中(SPARCL
16、 )试验”。 该试验组和对照组共4731例，年龄都65岁，说明其结果不适用于年龄65岁的患者。 两组体重指数平均为27.4，接近肥胖，显然与中国人群不同。 ”。,SPARCL 试验 入组病例,研究并不区分卒中基本的慢性病因病理生理学机制，SPARCL研究不仅有大动脉粥样硬化性脑梗死，而且也入组腔隙性梗死、不明原因脑梗死和原发性脑出血。 结果 随访4.9 年，立普妥组265例 (11.2 %) ，安慰剂组311 patients (13.1 %)有卒中(5年减少卒中绝对危险2.2 %；立普妥组有218 例缺血性卒中，55 例出血性卒中，安慰剂组分别为274 例和 33例。 以SPARCL研究总病
17、例算，每预防2.5个缺血性卒中病人，就引起1例脑出血。,SPARCL 试验 价效比,根据SPARCL数据和阿托伐他汀的80mg的现在价格每年要1400美元，5年内每预防1例卒中,就要20.3万美元，但考虑到所有重要的血管事件，阿托伐他汀每治疗13.1例患者,可获得1个伤残调整生命年(disability-adjusted life year, DALY)， 花17920美元能获得1个DALY，价效比还是高的。 在中国阿托伐他汀（立普妥）20/片需10元，一天80 mg就要40元，1200元/月，14600元/年，远超我国多数人的年收入。,SPARCL 试验 作者,Pierre Amarenco
18、, M.D. (Denis Diderot University, Paris), Julien Bogousslavsky, M.D. (University of Lausanne, Lausanne, Switzerland), Alfred Callahan, III,M.D. (Neurologic Consultants, Nashville), Larry B. Goldstein,M.D. (Duke University Medical Center, Durham, N.C.), Michael Hennerici, M.D.,Ph.D. (Universitat Heid
19、elberg, Mannheim,Germany), Amy E. Rudolph, Ph.D. (Pfizer,New York), Henrik Sillesen, M.D., D.M.Sc.(University of Copenhagen, Copenhagen), Lisa Simunovic, M.S. (Pfizer, New York), Michael Szarek, M.S. (Pfizer, New York), K.M.A. Welch, M.B., Ch.B., (Rosalind Franklin University of Medicine and Science
20、,North Chicago), Justin A. Zivin, M.D., Ph.D. (University of California, San Diego),SPARCL 试验 背景,Supported by Pfizer. This study was sponsored by Pfizer Inc. Dr. Amarenco reports having received consulting fees from AstraZeneca, Novartis, Pfizer, and Sanofi-Aventis; lecture fees from Otsuka Pharmace
21、utical and Pfizer; and grant support from Pfizer. Dr. Bogousslavsky reports having received consulting fees from Pfizer and grant support from Pfizer. Dr. Callahan reports having received consulting fees from Sanofi, lecture fees from Bristol-Myers Squibb and Sanofi, and grant support from Pfizer. D
22、r. Goldstein reports having received consulting fees from Pfizer, Bayer, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb/Sanofi, Glaxo-SmithKline, Merck Research Laboratories, Johnson and grant support from PhotoThera and Pfizer.,SPARCL 试验 中国攻势,2006年8月10日,强化降低胆固醇预防卒中(SPARCL)研究结果在新英格兰医学杂志(2006,355549)上发表。 8月16日,辉瑞
23、制药公司在北京召开了“SPARCL研究暨他汀预防卒中再发的里程碑”研讨会暨新闻发布会。王拥军等教授在会上发言,分别介绍了卒中发病现状、卒中危险因素及干预现状和SPARCL研究结果。 2007年1月在中华内科杂志上发表他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家建议。 Stroke 2007;38(12):3198-3204.发表。,为什么要猛攻中国市场？,立普妥于1998年初获准上市，迅速窜红为他汀类药物老大，目前美国使用最广泛的药物，成为世界首个年销售额超过120亿美元的药品。并为辉瑞带来40%利润 。 2006年，立普妥的广告费用总额达到了1.427亿美元。 中国人口最多，卒中和需预防卒中病人
24、 最多。,质疑声音,2005 年3 月美国心脏协会第54 届年会公布TNT 结果后, 国内外的一些专家紧跟其后, 大声疾呼他汀革命时代已经到来, 号召积极调脂。 另一些专家则对TNT 研究结果提出了质疑, 认为心血管事件在10 mg /d 阿托伐汀组的发生率为10.9%, 而在80mg /d 阿托伐汀组8.7%, 两组相对危险相差22%, 绝对危险减少仅2.2%。 另两组间冠心病死亡及总病死率差异均无统计学意义, 而不良反应在高剂量组明显增加, 其中丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶升高超过正常上限3 倍者, 高剂量组的发生率是低剂量组的6 倍。,质疑声音,专家在多种场合以多种形式大力提倡积
25、极、强化调脂, 甚至大声疾呼应通过加大他汀类药的剂量把低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 降得越低越好。与此同时, 另外一些专家对LDL-C降得越低越好的观点提出质疑, 反对通过加大他汀类药剂量去追求LDL-C 的降低。,他汀类药物降胆固醇机制,他汀类药物降低胆固醇的作用是通过抑制羟乙基戊二酰辅酶A还原酶实现的。因此,该酶的活性受到抑制后可降低胆固醇前体物质,特别是直接参与线粒体内能量生成的其他重要分子物质,如辅酶Q10的血浆浓度。,他汀类药物副作用,SPARCL试验中,大剂量阿托伐他汀组有55例发生肝脏转氨酶升高,而安慰剂组仅11例。这证明强化他汀降低LDL-C同时,增加肝脏转氨酶升高的风险
26、。 唯一针对高危老年人的普伐他汀试验( Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk, PROSPER)表明,癌症病死率的增高抵消了心血管病死率的降低 。 胆固醇是大脑发育和功能维持稳定的重要物质,当强化他汀类药物治疗使其浓度显著降低时,患者可发生异常兴奋、攻击行为、自杀冲动、认知障碍、记忆丧失、完全性遗忘、多神经病和勃起功能障碍等精神和神经症状，但他汀类药物的产品标签或说明书中竟然都未介绍这些副作用。,结论,盲目地扩大一级预防群体和倡导在缺血性卒中二级预防中强化他汀类药物治疗或许都是不明智的。 他汀类药物只适用于少数特定的卒中
27、二级预防。 宣称强化他汀治疗能预防所有类型缺血性卒中是缺乏根据的，在中国急忙推广是不负责任。带有太多商业抄作！,警惕医药业“制造”疾病 参考消息2008,6,11,人们应当对制药企业在疾病定义和推广方面所扮演的角色保持更多的清醒。 医药业推销药品的手段已经到了炉火纯青的水平。 他们将生活中一些原本正常的情况宣传成了严重而广泛的疾病，必须进行治疗。 目的是改变公众对健康和疾病的概念，从而扩大新药的市场。,The International Network of Cholesterol Skeptics,抗血小板药 用于缺血性卒中的二级预防,抗血小板药 适用卒中类型： 心源性脑栓塞 非心源性栓塞性
28、卒中 TIA 患者（动脉粥样硬化性、腔隙性或病因不明性梗死）,二级预防专家共识 规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病专家共识(中国内科杂志 2006, 45(1):81.),非心源性缺血性卒中和TIA的二级预防 1. 对于非心源性卒中和TIA(即动脉粥样硬化血栓性、腔隙和隐匿性)的患者,建议使用抗血小板药物,阿司匹林(75150 mg/d)或者使用阿司匹林和双密哒莫的复合制剂(aggrenox)或氯吡格雷(75 mg/d)。 2. 对于有中高度出血并发症危险的患者,建议使用低剂量阿司匹林,50100 mg/d。,美国心脏协会/卒中协会缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者的卒中预防指南,5 非心源性栓
29、塞性卒中或TIA 患者（动脉粥样硬化性、腔隙性或病因不明性梗死）的抗栓治疗 推荐（1）对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA 患者，推荐应用抗血小板药而不是口服抗凝药降低复发性卒中和其他心血管事件风险（级推荐，A 级证据）。,脑梗死二级预防是否都要用阿司匹林?中国内科杂志 2007, 46(8):623.,1.中国腔隙梗塞占脑梗塞50%以上；与欧美不同。 2.高血压脑小动脉硬化既是腔隙性梗塞的主因，也是脑出血的主因。病理和动物实验证明，高血压脑小动脉硬化既可引起小动脉闭塞-梗死，也致脑出血。 3.近年MR发现腔隙性梗塞可合并无症状微出血。 4.临床有相当多患者交替发生脑出血和腔梗。 6.阿斯匹林
30、可诱发和增加脑出血，IST和CAST都增加脑出血和其他出血达0.48%。,长期预防用药的后果,随着服药时间的延长，血小板可对阿司匹林产生耐受性，阿司匹林的抗血小 板聚集作用逐渐减弱。是否要不断调整阿司匹林用量? 这些指南、共识规范用量，但都没有规范年限，意味着终身应用。,三丸略（the “tripill” strategy ）,Virtually all atherosclerotic stroke patients should receive the “tripill” strategy of stroke secondary preventionantiplatelet, antihyp
31、ertensive, and statin agents, In addition to lifestyle counseling regarding regular physical activity, appropriate diet, tobacco cessation, and the stroke warning signs. Ovbiagele B, Saver JL. Intensive statin therapy after stroke or transient ischemic attack: a SPARCLing success? Stroke, 2007, 38:1110 - 1112.,