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1、依循PK/PD原理,优化重症感染患者抗感染治疗,危及生命的严重感染,指南：早期恰当抗感染治疗是降低病死率的关键之一,Crit Care Med 2013; 41:580637,WHERE,WHAT,HOW,寻找与控制感染源,拔除导管、影像学指导（如CT）下的病灶引流、探查病灶、清除和引流以及反复腹腔灌洗等。,建立专家评估团队（至少包括外科、重症、放射），评估每例患者，落实核查项目。*,*Clinical Infectious Diseases 2013;56(12):176573,ICU内感染的流行病学,JAMA. 2009;302(21):23232329,The Extended Prev
2、alence of Infection in Intensive Care (EPIC II) study 14414 patients in 1265 participating ICUs from 75 countries Analyses focused on the data from the 13796 adult (18 years) patients,ICU内感染部位的分布特点,不同地区ICU感染部位顺位不同，尽快确定责任感染部位与预后相关。,JAMA. 2009;302(21):23232329,-杆菌感染是ICU患者感染的重要构成部分G,不同地区G-杆菌感染均占ICU患者感染
3、病原的首位，亚洲最高。,JAMA. 2009;302(21):23232329,根据PK/PD对抗生素进行分类,根据抗菌药物PK/PD特点 抗菌药物大致分为两大类,浓度依赖性抗生素,Cmax/MIC AUC/MIC,氨基糖苷类、氟喹诺酮类等,依赖于浓度,作用量达到最大,PK：pharmacokinetics,药物代谢动力学,与有效性相关参数,药物,杀菌性,治疗目标,时间依赖性抗生素,%TMIC,碳青霉素类、头孢菌素类等,依赖于时间,获得最适宜的作用时间,PD：pharmacodynamics 药物效应动力学,重症感染患者抗菌药物PK的特殊性,严重脓毒症使抗感染药,物的药代学（PK）参数,发生变
4、化：包括分布容,积（Vd）以及清除和降,解过程的相关参数,源于轻症患者和健康志,愿者的标准剂量不适用,于重症患者。,重症感染患者抗菌药物PK的特殊性,Crit Care Med 2009; 37: 840 851,重症患者分布容积增加导致血液及组织药物浓度降低,细菌耐药机制,Loss of porins,lactamases,Transmembrane efflux pump,Antibioticmodifying enzymes,Target site mutations,Ribosomal mutations or modifications,Metabolic bypass mechan
5、isms,Mutation in the lipopolysaccharide,N Engl J Med 2010;362:180413.,保证疗效防止耐药的正确方法,内酰胺抗生素杀菌速度慢， 其杀菌效能取决于血药浓度 大于 MIC 的时间；,当其血药浓度大于 45 倍 MIC 时达到最大杀菌效能；,血药浓度监测表明, 当血药浓 度超过 4 倍 MIC 并持续至少 达到用药间隔时间的 40% 时， 方取得满意疗效。,Antimicrob. Agents Chemother. 42:23752379. J. Infect. Dis. 158:831 847.,危重症患者个体化剂量面临着两大挑战,
6、1. 危重病人,影响抗生素 PK特征,抗生素,敏感率降低，影 响抗生素PD特征,2. 细菌,RobertsJA,etal.LancetInfectDis.2014Jun;14(6):498-509.,DALI研究: 对于危重症患者, 标准抗生素剂量可能达不到最大 抗菌活性的PK/PD目标,约20%的危重症患者未达到最保守的PK/PD目标 (50% f TMIC),(N=361),DALI 研究 = 即ICU患者中的抗生素水平定义研究,RobertsJA,etal. Clin InfectDis.2014Apr;58(8):1072-83.,DALI研究启示: 危重患者抗生素剂量策略, 危重症患
7、者感染特点：, 与非危重病患者相比，危重病患者中的抗生素药动学有明显改变, 危重病患者更易发生耐药菌感染, 标准抗生素剂量方案对于危重症患者不太可能达到最大抗菌活性的 PK/PD目标，这将增加危重症患者的临床治疗失败和/或耐药发生风险, 采用更加个体化的抗生素剂量方案，对改善危重症患者 预后可能是必要的,RobertsJA,etal. LancetInfectDis.2014Jun;14(6):498-509. RobertsJA,etal. Clin InfectDis.2014Apr;58(8):1072-83.,与健康受试者相比, 当亚胺培南在危重患者中的 清除率轻微增加时，其分布容积增
8、加2倍,危重症患者 (n=51),清除率 (L /h),中央室分布容积 (L),13.2,20.4,健康受试者 (n=18),12.1,9.7,亚胺培南药动学参数的改变与ICU患者的临床情况相一致 系统性炎症反应导致毛细血管通透性增加，体液流入细胞外间隙（发生水肿） 脓毒症导致抗生素分布容积增加，药物分布至第三间隙,Couffignal C, et al. Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):102234. Lee LS, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Nov;68(3):2518.,时间依赖型抗生素- 延长
9、TMIC时间可获得更好的疗效,治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用,抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案,延长TMIC时间可获得更好的疗效, 专家认为内酰胺类药物治疗粒缺伴发热时，应维持TMIC时间达66%-100%, 部分研究显示，对于耐药菌感染，当-内酰胺类药物TMIC时间达90%-100% 时可获得杀菌效应,1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75 2.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,PK/PD导向的抗
10、感染治疗策略,以 PK/PD 为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延长输注时间。,亚胺培南在重症脓毒症患者体内具有较好的PK特征,对20例重症脓毒症患者的药代动力学评估,药代参数,Cmax(mg/L),AUC(mg h/L),亚胺培南 (1g 给药30min),90.150.9,216.5 86.3,美罗培南 (1g 给药30min),46.6 14.6,99.5 23.9,P值,P 0.01,P 0.01, 研究显示，亚胺培南在重症脓毒症患者体内具有更好的药代动力学特点；这种差异与亚胺 培南在此类患者体内获得更长的TMIC时间密切相关, 以 PK/PD 为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延
11、长输注时间。 研究者认为，虽然部分研究显示，美罗培南对G-菌的体外抗菌活性更强，但亚胺培南更好 的药代动力学特点使两者的优势达到平衡,亚胺培南是治疗重症感染的优化选择,以PK/PD为基准进行精准的抗菌方案选择,亚胺培南PK/PD特点,PK/PD 优化指标,最佳细菌清除 TMIC,最佳临床疗效 TMIC,TMIC,40%,50-75%,Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53,三种方法延长%T MIC, 增加给药剂量, 提高给药频率, 延长输注时间,增大剂量，亚胺培南能获得更长的TMIC时间,100,T40%MIC百分率,8 0,6 0,
12、4 0,2 0,0,0.06,0.12 5,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,MIC(g/mL),法国、多中心、前瞻性、开放标签研究， 51名VAP经验性治疗患者，6种不同给药方式,提高给药频率，亚胺培南的TMIC时间更长,在MIC=4 g/mL时，与q8h相比，q6h的TMIC时间更长,100,T40%MIC百分率,8 0,6 0,4 0,2 0,0,0.06,0.12 5,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,MIC(g/mL),法国、多中心、前瞻性、开放标签研究， 51名VAP经验性治疗患者，6种不同给药方式,延长输注时间，亚胺培南获得更长的TMIC时间,500 mg
13、 q8h、,500 mg q6h、100,mg q8h的组别中，,3hr 输注比30min,输注能达到更高,的%TMIC。,Lee L S, KinzigSchippers M, Nafziger A N, et al. Diagnostic Microbiology & Infectious Disease, 2010, 68(3):2518.,延长输注可增加亚胺培南高血药浓度持续时间, 与0.5g 0.5h，0.5g 2h相比，1g 2h输注的平均血药浓度较高,亚胺培南 0.5g 0.5h输注,亚胺培南 1g 2h输注,亚胺培南 0.5g 2h输注,Journal of Antimicro
14、bial Chemotherapy ,2009, 63:560563,延长输注明显增加亚胺培南的AUC, 亚胺培南1g 2h 输注明显增加浓度-时间曲线下面积,参数,Cmax(mg/L),Cmin(mg/L),AUC0-,V（L),0.5g 0.5h,34.77 12.19,2.01 2.06,66.68 28.62,16.68 5.33,0.5g 2h,18.40 4.2,2.74 2.23,67.55 27.53,18.19 3.69,1g 2H,36.65 9.58,6.67 6.61,144.22 73.63*,15.7 4.68,*p0.05 与0.5g 0.5h和0.5g 2h相比
15、,Journal of Antimicrobial Chemotherapy ,2009, 63:560563,荟萃分析：延长时间依赖性抗生素的滴 注时间可改善临床治愈率,13随机对照试验(RCTs) (n = 782患者) 和13队列研究(n = 2117患者),传统滴注(30-40min)，延长滴注(34h或持续滴注),Chant et al. Critical Care 2013, 17:R279,延长亚胺培南给药时间可增加TMIC时间,当MIC=1mg/L时，亚胺培南1g2h输注T4MIC的时间达给药间期93%以上,P0.05,P0.05,P0.05,以 PK/PD 为依据：增加给药剂
16、量；增加给药频率；延长输注时间。,亚胺培南,%T4MIC,增大剂量并延长输注时间可达到更好效果,%T4MIC,MIC,随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺 培南1g 2h注T4MIC的时间仍高于给药间期的40%,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,抗感染,感染部位,抗生素,责任病原体,抗生素之外,感染控制 免疫调理 营养支持,PK/PD,最优方案,以 PK/PD 为依据：增加给药剂量；增加给药频率；延长输注时间。 以ICU为平台的多学
17、科协作，在正确的时间做正确的事情,Case Report,女性，61岁,“恶心、腹泻1天，ROSC 3小时” 2015-08-14入院,糖尿病20余年，长期皮下注射胰岛素,规律走透4年,高血压病4年，最高180/110mmHg,HR 80 ，R 20，BP 128/60，SpO2 100%；神志清，皮肤粘膜,中度黄染,Case Report,PCT27.20ng/ml；,Cr456mol/L、Glu13.61mmol/L,Myo2287ng/ml、NTproBNP102394pg/ml、CKMB 23.84ng/ml、TnT hs316ng/L,Alb31.4g/L、TB229.5mol/L、
18、DB148.8mol/L、Alt 1831U/L、Ast=6173U/L,LAC=5.99mmol/L,PT=27.1S、INR=2.22、APTT=42.1S、FBG=2.12g/L、D Dimer=30.54mg/L,Case Report,心肺复苏术后综合征,多脏器功能障碍（心、肺、肝、肾、循环、凝血等）,急性胃肠炎,慢性肾功能衰竭 糖尿病肾病 慢性肾功能衰竭,右尺骨冠突及桡骨小头骨折（2015-08-05）,高血压病3级,肺部感染,气管插管术后,Case Report,入院后病情不断加重,T38.8C（19/08）,WBC=33.3109/L，N%93.5%,血培养：头状葡萄糖菌、肺克
19、（19/08）,NTproBNP10239416662pg/ml,Lac=15,PiCCO: 低排低阻，肺水增加，通透性升高,C3=0.390.53，C4=0.10.14（1mon）,PLT13028，DD=30.54,胃瘫+肠蠕动障碍+肝损（DB=205/PE）,Case Report,治疗,PE+CRRT,PiCCO导向纠正血流动力紊乱,免疫调理：日达仙 1.6mg q12h14天，1.6mg qd30天,抗感染,抗凝,空肠置管（02/09, 关键措施）,中药灌肠,.,Case Report,8月19日,8月15日,Case Report,灌注、凝血、微循环；免疫、肝脏、胃肠道；医生、家属、医疗费,小结,感染源控制是重症感染治疗的基石,早期恰当抗生素治疗是降低严重感染病死率的关键之一,G-杆菌仍是ICU内最主要的责任菌，是经验性治疗不可缺少的靶点,坚持PK/PD导向的治疗思路，减少耐药增加疗效,以碳氢霉烯为基础经典抗感染方案仍具有活力,亚胺培南在重症脓毒症患者体内具有较好的PK特征,THANK YOU,