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1、ECMO中的抗凝,阜外医院体外循环科 冯正义,ECMO为何要抗凝 抗凝剂 抗凝监测 ECMO出血及栓塞,（一）ECMO为何需要抗凝,生理凝血抗凝动态平衡,凝血系统 凝血因子 血小板 抗凝血系统 体液抗凝（肝素AT） 蛋白C系统 纤溶系统 细胞吞噬 血液流速 内皮细胞 阻隔作用 分泌功能 调控作用,血液流动性 防血液接触 促抗凝平衡,MO,Pump,CPB,ECMO与CPB对血液影响,单位时间内血液与非内皮人工材料接触强度 血液暴露于生物材料的时间 创面或损伤的大小 肝素用量的大小,ECMO CPB,Surface/X- Coating,减少血液与异物的接触 减轻血小板、WBC、补体的激活,长时
2、间、闭式、部分CPB过程,ECMO最大的敌人：血液与非生理的人工材料接触,ECMO启动凝血瀑布,ECMO开始意味着血液与异物表面接触反应开始 内源凝血途经激活的同时，“外源性凝血途径”启动,新的促凝和抗凝血平衡,Top 3: Bleeding /thrombsis 32% Infection 17% Oxygenator plasma leakage /hemolysis 16%,抗凝ECMO成功的第一步,阜外医院2004-2010年ECMO资料,目标是预防临床中由于血液与大量的异物表面接触而形成血栓,维持促、抗凝动态平衡。 抗凝个体化原则。 明确ECMO中血栓形成的同时伴有凝血因子的消耗。
3、明确凝血因子血小板在抗凝治疗中的角色。,ECMO中抗凝理念,（二）抗凝剂,肝素,肝素: ECMO中主要抗凝剂 ATlll （ antithrombin lll）. 与 ATlll结合, 通过抑制factor X (Xa) 激活和Prothrombin 转化为thrombin.从而阻止血栓形成,硫酸粘多糖 带负电荷 半衰期 30-45分钟 分子量 3,000- 30,000 从牛肺或猪肠粘膜中提取,不能终止已经发生的凝血反应! 因此肝素用于预防凝血。 易被鱼精蛋白中和。,肝素特性,Heparin Half-life and Units,Half-life depends on the amoun
4、t administered. 100 units/kg = 1 hour 400 units/kg = 2.5 hours 800 units/kg = 5 hours,肝素管理,持续泵肝素 稳定后测ACT/3小时 禁止单剂量单次给药 肝素加减：根据ACT、APTT，出血的情况,初始剂量：（ecmo setup)100U/kg bolus 维持剂量： 范围:ACT160-200秒 速度:10-60 u/Kg/hr 每天配制新的肝素泵,Heparin practicalities(1),50-100u/Kg at cannulation Monitor ACT frequently - 30
5、minutely (from IA line) Start Heparin infusion at 20u/Kg/Hr when ACT200s Aim: ACT 160-180 (different normals with different machine) Depends on bleeding risk/clotting risk Every 1-2 hrs when stable High ACT Decrease dose by 10-20% ?Dont stop the heparin Low ACT Increase dose by 10-20% ?Dont give a b
6、olus,Heparin practicalities (2),Factors increasing the need for heparin Platelet transfusion/Thrombocytosis High Urine output Heparin resistance ATIII deficiency Factors decreasing the need for heparin Renal failure Thrombocytopenia Keep platelets 100 000,个体化原则（1）-不同病情,每个患者对相同剂量的肝素反应不一样。,1、CPB与非CPB患
7、者 2、距离CPB后时间 3、不同年龄：婴幼儿 4、肝、肾功能不全延长肝素作用 6、尿量的排出对ACT影响很大，,个体化原则（2）-AT lll缺乏,危重新生儿 循环血中 ATlll 常常低下。 长时间CPB患者。 肝功能低下。 伴有心脏粘液瘤者。 预充FFP，补充ATIII,其他抗凝剂-肝素替代品,比伐如定(bivalirudin) 阿库曲班(argatroban) 水蛭素(hirudin),Artif Organs.2007 Jun;31(6):461-5.Argatroban in ECMO,Ann Thorac Surg,2007 May;83(5):1865-7 Successful
8、 use of bivalirudin for ECMO in a patient with HIT,bolus:0.5mg/kg, continuos infusion0.25-1mg/kg/h ,ACT 200s,continuos infusion2-0.2microg/kg/min, aPPT 50-60s,（三）抗凝监测,ACT监测,ACT：维持160- 200s 监测仪器 尽量选用进口ACT仪 关于HEMOCHRON Jr. ACT+: 血肝素浓度1.0-6.0U/ml，有较好的线性关系。 ACT-LR:对低肝素浓度敏感。,ACTs异常,ACT缩短 检查输注肝素的管路、三通是否通畅
9、 AT III 水平? Heparin 药效下降 尿排出多 ACTs 过度延长 验证监测技术是否有误 确认没有额外肝素进入 血液稀释 低温 DIC HIT,常规检测ACT局限性,影响ACT因素,Red cell volume Platelet count Platelet function Calcium Temperature Heparin Antithrombin III Plasminogen Monocytes Tissue factor Protein C pH Activating agent,Prekallikrien High MW kininogen Factor XII
10、Factor XI Factor IX Factor VII Prothrombin Fibrinogen Factor VII Ionic strength Histidine-rich glycoprotein Platelet factor 4 Aprotinin,ACT APTT,ACT 反映全血中各个凝血因子及血小板凝血状态的综合程度， 是一种监测肝素抗凝效果的粗略手段， 实用、简便可行 检测仪器或方法有差别 APTT 反映因子、和的活性， 正常值31s，ECMO中维持60-80s。 它检测内源性凝血通路/共同通路，对是否补充凝血因子有指导意义， 对小剂量(0.1-1u/ml)肝素比
11、较敏感，ECMO中有较大帮助。,Anti Xa,Anti Xa assay is the most specific method of measuring heparin effect that we have available Therapeutic 0.25 0.5 u/ml Also the only way to monitor low molecular weight heparin (0.4 1 u/ml),Heparin monitoring,血栓弹力图(TEG),-鉴别凝血紊乱和外科性出血; 凝血因子缺乏与血小板功能障碍; 区分自身凝血功能障碍与抗凝药物影响.,工作原理,测
12、试杯震动 杯盖和悬垂丝附着在一起 血块使杯子和盖耦合在一起 杯盖的运动就是反应血块的强度 系统将检测到凝血开始到纤溶原始的物理信息进行分析,常见参数及意义：,探针旋转 振幅,时间,凝血因子,纤维蛋白原,血小板聚集功能,纤维蛋白溶解,TEG 参数: R,反应时间 (4 8 min*),* Version 4.2 normal values default,TEG 参数: K 和Angle() 血块形成速率,4-8 min,: Angle (47 - 74) K: 血块动力学 (0 - 4 min),TEG 参数: MA 最大血块强度,最大振幅 (54 72 mm),TEG 参数: LY30与EP
13、L 血块消融,30 分钟消散 (0 8%),图例1 肝素中和完全,肝素中和不完全：,正常，外科出血（胸液多）,低凝，出血（关胸困难）,纤溶亢进，出血,术后第4天,（四）ECMO中出血及栓塞,凝血（栓塞）,即使在有肝素的情况下也可能发生。 特别容易在血流速慢或静止的地方发生。 离心泵的底座部位。 接头部位 膜肺三通连接处,发生凝血的原因,抗凝不足 血小板或凝血因子补充后未及时调整肝素剂量 血流速度慢 肝素代谢过快，未及时补充。 肝素未给进去。 DIC早期 HITT,抗凝过度或凝血活性降低 出血,出血,出血判断 肉眼所见：胸液多，创面渗血 不明原因HCT持续下降 CT-颅内出血 消化道出血（腹胀，
14、潜血试验） 常见原因 外科性出血 肝素用量过大 凝血因子，血小板计数、功能下降，纤溶亢进.,ECMO出血 (1),常见, 特别是经胸插管时.或心脏外科手术后的患者 . Important points You must aggressively treat bleeding with blood products. 胸液5ml/Kg/Hour. 与外科医生沟通 Surgical exploration is necessary for bleeding that does not stop with aggressive medical treatment or if there are si
15、gns of tamponade. Routine measures Blood products Aim for a platelet count of 120-150,000 Give FFP if APTT100s or ACT200s Give cryoprecipitate to keep fibrinogen 2g/l,ECMO出血 (2),药物 肝素 减慢肝素输注速度， ACT 140 - 160s Vit K 0.3mg/Kg (max 10mg) if INR 1.5s 仍然出血 - Aminocaproic acid 100mg/Kg bolus, followed by
16、an infusion of 30mg/Kg/Hr Recombitant factor VII 90 micrograms/Kg bolus dose Desmopressin if evidence of platelet dysfunction (TEG ） 0.3 micrograms/Kg over 1 hour 出血突然减少，当心 纵膈引流管堵塞，心包填塞.,补充Platelets,ECMO中血小板功能及数量下降： - PLT变形，激活并释放出活性物质，ADP，血小板黏附聚集。 5-70,000 在 OXY后输注！,凝血因子输注,纤维蛋白原 FFP 重组VII因子(recombin
17、ant VII）,抗纤溶治疗,抑肽酶 氨甲环酸（Tranexamic Acid,TA） 氨基已酸（Aminocaproic Acid）,出血,1.降ACT从180-200秒到130秒左右 2.补充PLT70000 3.排除DIC 4.输注FFP或冷沉淀 5.局部止血（加压，缝合结扎，止血胶等）,仍然出血甚至威胁生命,1.重新止血，排除外科性出血 2.高流量下停肝素 3.尝试停ECMO(高呼吸、循环支持条件）,The Alfred Intensive Care Unit, Melbourne, Australia,Management of anticoagulation on ECMO,Hep
18、arin 10,000 units/1 L saline used for flushing cannulae during cannulation stage Bolus heparin 5-10u/kg on commencement (if not post-operative/bleeding) Heparin infusion APTT 50-70 if not bleeding Stop heparin if any bleeding more than minor Post cardiac or thoracic surgery do not commence heparin u
19、ntil 24 hours postoperatively and drainage form chest drains is minimal (less than 30 mls for 2 consecutive hours),异常出血,长时间CPB直接转为ECMO CRT与ECMO并用时 长期肝功能不良（VitK,凝血因子) 肾衰少尿 低体重（5kg),小儿ECMO,小儿ECMO期间更易发生出、凝血紊乱 插管途径：多为经胸，创面大 没有特别适合小体重患儿的ECMO系统 血流速度慢，抗凝ACT值不好掌控 ECMO期间易发生肝、肾功能损伤,The Alfred Intensive Care U
20、nit, Melbourne, Australia,Management of bleeding in ECMO/VAD patients post cardiac surgery,DIC,凝血后继发出血-大量microthrombus和 bleeding并存。高凝到低凝过程。 凝血栓塞，微循环障碍。 器官功能障碍：肝功能、内环境突然恶化，膜肺氧合功能下降，指端发黑变凉等。 出血（凝血因子消耗和继发纤溶） ACT异常延长与肝素无关，皮肤出血点或瘀斑 ECMO中一旦发生死亡率相当高70%。 治疗：充分肝素抗凝，抗纤溶,HIT,HIT （heparin-induced thrombocytopenia),发生率：5%-28% 轻型：PLT减少较轻，对出血影响不大 危重型:发生在输注PLT后3-5天，免疫介导，PLT激活集聚，并发栓塞、出血 检测：PF4抗体形成，PLT计数减少 治疗：停用肝素，更换抗凝剂：如Argatroban 轻型预后相对较好，危重型死亡率高,理想目标,尽量减少血栓形成而又不增加出血的危险!,