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1、噬血细胞综合征发病机制与诊治进展,高举,四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科,Pathogenesis, Diagnosis Treatment of HLH: An Update,主要内容,HLH的定义和分类 HLH的关键发病机制及环节 HLH的诊断标准及评价 HLH的治疗,噬血细胞综合症 (hemophagocytic syndrome，HPS) 或噬血性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)是由于细胞毒T淋巴细胞(cytotoxic T-lymphocytes, CTLs)和NK细胞毒效应显著降低和障碍，不能及时有效清除病毒等抗
2、原（免疫无效），巨噬细胞异常持续活化和增生所致的多器官高炎症反应和组织器官免疫损伤的临床综合征 HLH起病急、病情进展迅速、病死率高，为一种潜在致死性疾病 (potentially fatal disease)。儿童期多见 HLH，not an independent disease entity, but rather a clinical syndrome or a constellation of symptoms and signs,前言 (Introduction),HLH属“巨噬细胞相关性组织细胞疾病”（histiocytic disorders）范畴 共同性组织病理学特点：淋巴细
3、胞和组织细胞异常活化和增生、肝脾淋巴结和骨髓噬血细胞现象 HLH起病急、病情进展迅速、病死率高，儿童期多见 发热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少、肝功能和凝血功能障碍、噬血细胞现象为显著临床特征，相当部分病例具有肺间质和中枢神经系统病变,推荐采用噬血性淋巴组织细胞增生症（HLH）这一命名，突出了淋巴细胞和组织细胞增生和噬血细胞现象这两个关键性组织病理学特点,Scott RobbSmith (1939): histiocytic medullary reticulosis Farquhar Claireaux (1952): familial hemaphagocytic reticulosis
4、Rappaport (1969): malignant histiocytosis (MH) Risdall (1979):virus-associated hemophagocytic syndrome (HPS) Stepp SE (1999): perforin mutation in familial HLH HLH-94 to HLH-2004 (Histiocyte Society, founded in 1985) 中华医学会儿科学分会血液学组噬血淋巴组织细胞增生症诊疗建议(中华儿科杂志. 2012; 50(11),历史演进 (historical milestones in H
5、LH research),分类(Classification),家族型噬血细胞综合症(familial HLH, fHLH)：多种基因缺陷导致以NK细胞和细胞毒T细胞的细胞毒效应(cytotoxicity)显著降低(障碍)的临床综合征。目前分为5型，常染色体隐性遗传，儿童年发病率估计约0.12/10万,UNC13D：Unc-13 Homolog D ；Syntaxin：突触融合蛋白,Stepp SE, et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science.1999;286:195
6、7-1959.,Perforin gene mutation and familial HLH: most common (up to 40%),Ericson KG, Fadeel B, Nilsson-Ardnor S, et al. Spectrum of perforin gene mutations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Am J Human Genet. 2001;68:590-597.,16 allelic variants recorded in OMIM (as searched on March 26
7、, 2013),http:/omim.org/entry/170280,Perforin mutations in a cohort of 30 Chinese children with EBV-HLH,30 EBV-HLH, including 14 boys and 16 girls admitted to BCH from 2006-2008.,3 heterozygous missense mutation of PRF1 gene (10%),305GT(C102F); 503G A(S168N);1349G T(T450M),Jordan MB, et al. How I tre
8、at HLH. Blood. 2011;118:4041-4052.,fHLH中以Perforin基因突变最为常见 fHLH绝大部分2岁前发病而诊断，尤其是在EBV感染率高的发展中国家和地区,不同国家和地区fHLH发病率有所不同, sHLH发病率差异更大 Hunter等1991报道瑞士1971-1986年期间儿童原发性HLH年发病率为0.12/10万(1/5万活产婴)，但可能低估了HLH的实际发病率 发病率无性别差异，男女之别1:1 家族性呈常染色体隐性遗传，近亲婚配为高危发病因素之一 我国尚无关于儿童HLH流行病学的统计数据 发病年龄：70%家族性HLH于2岁前发病，但也可迟至8岁起病,Hu
9、nter JI, Elinder G, Soder O, et al. Incidence in Sweden and clinical features of familial HLH. Acta Pediatric Scand.1991;80:428-435.,流行病学 (Epidemiology),病理生理 (Pathogenesis/pathophysiology),天然免疫和适应性免疫交互作用和协调，在抗感染和肿瘤免疫方面发挥关键作用,随着正常免疫反应的消退(contraction)和病原微生物（抗原）的清除，90%-95%抗原特异性T淋巴细胞自身也被清除，仅产生少量抗原特异性免疫记
10、忆细胞 (memory immune cells),HLH和遗传性免疫缺陷等情况下，天然免疫和适应性免疫协调障碍，不能清除抗原(病毒、肿瘤细胞)，巨噬细胞和CTLs等抗原提呈细胞持续异常活化及所致免疫损伤正是HLH的关键发病机制,Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. Hematology. 2009;127-131.,Activation, expansion and termination (contraction) of immune response,Trapani J
11、A, Smyth MJ. Functional significance of the perforin/granzyme cell death pathway. Nat Rev Immunol. 2002;2:735-747. Jordan MB，et al. How I treat HLH. Blood. 2011;118:4041-4052.,Interaction between effector cells and target cells,TCR mediates recognition,Fas and FasL interaction: cell death,Perforin-m
12、ediated release of cytotoxic granule into target cells,Chavez-Galan L, et al. Cell death mechanisms induced by cytotoxic lymphocytes. Cell Mol Immunol. 2009;6(1):15-25.,Cytotoxic granule-mediated cytotoxicity and cell apoptosis,CTL与APC之间形成免疫突触（ immunological synapse）为机体适应性免疫反应正常进行的关键环节 。TCR识别APC细胞表面
13、MHC复合体中的特异性抗原 FAS and FASL interaction: cell death Perforin-mediated release of cytotoxic granule into target cells-effector machinary,Law RHP, et al. The structural basis for membrane binding and pore formation by lymphocyte. Nature,2010; 468:447-451.,perforin小孔扫描电镜图,perforin 小孔低温电镜重构图,穿孔素拟构晶体结构图,P
14、erforin is a vital component of cytotoxic granule and helps to downregulate or constrain immune response,NK/CTL与靶细胞接触形成”免疫突触” (immunological synapse, IS) 细胞毒颗粒经历活化(activation)，分选(sorting)，极化(polarization)，转运至IS、对接(docking)、引爆(priming)和融合(fusion)，最终导致靶细胞凋亡和裂解。该过程多种基因缺陷正是原发性HLH发生的重要机制,穿孔素(perforin)和粒酶
15、(granzyme)介导的cytotoxic pathway为NK细胞和CTLs清除病毒和细胞内细菌感染，介导cytolysis的关键效应分子(effecter molecule) Culminating in the transport of lytic proteases from 抗原提呈细胞（APC） to target cells through the immunologic synapse.,Cytotoxic granule-mediated cytotoxicity or cytolysis-multistep process,Perforin基因(FHL-2)：细胞毒颗粒主
16、要效应分子，占FHL15%-50%。已报道70多种突变类型(1999首例报道)。 UNC13D基因(FHL-3)：编码Munc13-4蛋白，为引爆细胞毒颗粒与靶细胞膜融合的关键蛋白，为细胞毒颗粒分泌内容物所必须，同时参与exocytic vesicle的形成。 STX11基因(FHL-4)：编码syntaxin11蛋白，为SNARE(soluble N-ethylmaleimide sensitive factor protein receptor)家族成员，介导细胞毒颗粒膜与靶细胞膜的融合 STXBP2基因(FHL-5)：编码Munc18-2蛋白，参与调节SNARE复合体的组装和去组装，是调
17、控细胞膜融合的重要分子。,Tang YM, Xu XJ. Advances in hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis, early diagnosis/differential diagnosis, and treatment. TheScientificWorldJournaL.2011;11:697-708,SAP：signaling lymphocytic activation molecule (SLAM)-associated protein，为B细胞，T细胞和NK细胞分化发育和发挥生物学功能所必须 XIAP：X连锁凋亡抑
18、制分子；LYST： lysosomal transporter； AP3B1：1 subunit of adapter protein 3,拟诊或诊断为HLH的女性患者不考虑XLP,家族性HLH(FHL)：HLH为本病潜在致死性的唯一临床表现 原发免疫缺陷病相关HLH：HLH为潜在致死性临床表现之一，尚存在其他临床表现，如免疫缺陷、色素异常和白细胞异常等多种表现-鉴别诊断的重要依据,mutations in perforin or in genes involved in exocytosis of cytotoxic granules,HLH的共同病理生理/发病机制：NK细胞和细胞毒T细胞(
19、cytotoxic T lymphocytes, CTLs)持续异常活化，但细胞毒效应缺陷、功能低下 病毒或其他抗原不能被有效及时清除，不断刺激和活化免疫细胞，导致淋巴细胞和组织细胞增殖，产生大量细胞因子(“细胞因子风暴” cytokine cascade)，引起多器官高炎症反应、细胞和组织的免疫损伤,Excessive uncontrolled antigen specific T-cell expansion,正常情况下，病毒/细菌感染后巨噬细胞分泌IL-12等，刺激NK和CTL活化，诱导细胞毒效应，进而清除病毒/细菌，防止过度刺激活化免疫细胞 HLH情况下，NK细胞和CTL细胞毒功能缺陷
20、，抗原刺激下持续活化和增殖，CTL产生大量细胞因子，尤其是INF，后者进一步刺激巨噬细胞持续活化，分泌大量IL-12和其他细胞因子(IL-1、IL-6、IL-10、IL-18和TNF)。IL-12又刺激CTL扩增，产生INF。Th1型细胞因子风暴引起淋巴组织细胞侵润多种组织，导致高炎症反应和组织损伤,CTLs和巨噬细胞异常活化和增生导致细胞因子风暴,Tang YM, Xu XJ. Advances in hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis, early diagnosis/differential diagnosis, and tr
21、eatment. TheScientificWorldJournaL.2011;11:697-708. G. Janka. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: When the Immune System Runs Amok. Klin Padiatr 2009; 221: 278-2850.,细胞因子风暴和CTL/macrophage器官侵润 为HLH临床表现和实验室异常的病理生理基础,高细胞因子血症(hypercytokinemia)是HLH发病的关键环节之一，可能在HLH早期即已出现，是导致各种临床表现的重要机制 但严重感染、SIRS和MODS等高炎症
22、状态(hyperinflammatory state)下也存在高细胞因子血症，因此无特异性,明确HLH发生发展过程中，是否存在HLH特异性的细胞因子表达谱(cytokine profiling or pattern)，对于HLH的早期诊断和鉴别诊断具有重要的临床价值,HPS/HLH：属巨噬细胞相关性“组织细胞疾病”范畴 HLH尽管具有相似的临床表现和实验室检查特点，但并非独立疾病 体(Not an independent disease entity)，只是一种临床综合症，具有多种病因或基础疾病 抗原持续刺激所致CTL和巨噬细胞高度活化但免疫无效、以细胞因子风暴为显著特征的高炎症反应综合征(h
23、ighly stimulated but ineffective immune response to antigens，characterized by life-threatening cytokine storm and hyperinflammatory reaction),Tang YM, Xu XJ. Advances in hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis, early diagnosis/differential diagnosis, and treatment. TheScientificWorldJournaL
24、.2011;11:697-708,HLH ：Bring-Home Key Points,临床表现 (clinical manifestations),Janka, et al. Eur J Pediatr.1983;140: 221-230.,Clinical symptoms and laboratory findings in 65 patients with HLH at first presentation and at the time of diagnosis,疱疹病毒，尤其是EBV为感染相关性HLH最常见和最重要的原因,郭霞，等。儿童噬血细胞综合征41例临床分析. 中华血液学杂志
25、. 2007;7:449-453.,儿童噬血细胞综合征41例临床分析,EBV感染是HLH最常见的病因及其重要的死亡原因,我院41例儿童HLH病因分析结果显示：感染相关性HLH占63.4%，而EBV-HLH最常见，占69.2% (28例)。14例死亡患者，感染相关性11例，其中9例为EBV-HLH(9/14=64%)。,郭霞，李强，周晨燕。儿童噬血细胞综合征41例临床分析。中华血液学杂志。2007;7:449-453.,比较2000.012006.04华西二院儿科收治的430例IM和16例EBV-HLH的临床特点，分析IM并发HLH的临床高危因素 IM并发HLH发生率3.72%，病死率50%(8
26、例) 多因素Logistic回归分析结果表明：热程10d(OR=8.097)、LDH1000U/L(OR=7.998)、低白蛋白血症(OR=7.838)、ANC1.5109/L(OR=7.587)和血小板100109/L(OR=7.190)是本组IM患儿发生EBV-HLH的临床危险因素,郭霞，等。儿童IM并发EBV-HLH临床危险因素分析。中华儿科杂志,2008;46(1):69-73.,临床危险因素分析,郭霞，等。儿童IM并发EBV-HLH临床危险因素分析。中华儿科杂志,2008;46(1):69-73.,2000.012007.12华西第二医院儿科收治的IM617例、 EBV-HLH27例
27、和其他原因所致HLH16例(自身免疫性疾病3例如，NHL4例，其他病毒或细菌感染9例)。IM并发HLH发生率4.3%,The possibility of genetic defects in infant group with increased incidence of EBV-associated HLH remains to be elucidated,郭霞，等。儿童IM并发EBV-HLH临床危险因素分析。中华儿科杂志,2008;46(1):69-73.,EBV-HLH与Non-EBV-HLH患儿临床资料比较,EBV-HLH与Non-EBV-HLH患儿外周血象比较,肝肾功能损害、甘油三
28、酯水平、凝血功能异常和顽固性低钠血症是死亡的高危因素,相关实验室指标的检测不仅是HLH诊断的重要依据，在预后评估和指导治疗方面也具有重要临床价值,149 HLH childhood cases diagnosed between 2006.01 and 2012.04, based on HLH-2004 diagnostic criteria,Clinical analysis of 149 cases of Childhood HLH,Boys 90; girls 59 M:F=1.5:1 Median age at diagnosis=3.25yr, (3m-15yr) 2yr:42(2
29、8.2%); 2-8yr:36(24.2%); 8yr:71(47.6%),HLH is increasingly recognized and diagnosed More cases of HLH in children older than 8 yrs is likely due to higher incidence of EBV-associated diseases,Gao J, et al. Clinical analysis of 149 childhood HLH cases. To be published,Fever:100% Hepatomegly: 80.5% Spl
30、enomegaly: 75.2% Respiratory symptoms: 53.0% Effusion: 47.6% Lymphadenopathy: 46.3% Skin rashes: 24.8% Jaundice: 19.5% Renal impairment: 9.4% GI bleeding: 8.% CNS manifestations: 7.4%,Hemophagocytosis (HP) documented in 109 of 139 cases with BM smear study (78%), but not always at initial diagnosis.
31、 HP identified in pleural effusion sample in 1 cases among 3 children without it in BM. HP proven by LN and/or spleen pathology exam at autopsy in another 2 cases,Hemophagocytosis (HP) is a non-specific finding for the diagnosis of HLH,Hemophagocytosis (HP) for Dx of HLH: sensitivity of 83% specific
32、ity of just 60%, and could be found in diseases other than HLH Mean hemophagocytosing macrophages in HLH was 0.082% (0%-0.31%) as to 0.009% (0%-0.04%) in normal controls, suggesting that hemophagocytosis counts significantly increase specificity to 100% with cutt-off point of 0.05%-0.13%,Goel S, Pol
33、ski JM, Imran H. Sensitivity and specificity of bone marrow hemophagocytosis in HLH. Ann Clin Lab Sci. 2012;42(1):21-5.,Rapid early diagnosis is of pivotal importance for immediate management and could be life-saving,诊断 (Diagnosis),患儿父亲杂合子 exon-2：C445位点 Gly149Ser（c.445GA) exon-3：C900位点 His300His（c.
34、900CT),患儿母亲杂合子 exon-3：C1349位点 Thr450Met（c. 1349CT),8岁男性患儿，HLH。Perforin 基因突变检测结果：双重杂合子 （1） exon-2：C445位点 Gly149Ser（c.445GA)，致病性错义杂合突变 （2） exon-3：C1349位点 Thr450Met（c. 1349CT)，致病性错义杂合突变 （3） exon-3：C900点 His300His（c.900CT) 为SNP，无致病性同义突变,6岁10月男性患儿，HLH。 XIAP基因4号外显子编码区缺失突变c.10211022delAA; p.Asn341Tyr fsX7.
35、 突变导致整个蛋白质氨基酸与第341位开始移码，并在移码后第7位氨基酸上提前终止。,持续发热、肝脾肿大和血细胞减少为HLH最基本和常见临床表现，其他如皮疹、淋巴结肿大和CNS表现相对较少 病程初期可无噬血细胞现象，但多随着疾病发展而出现/被发现 血清低纤维蛋白原血症很少见于儿童感染性疾病，是诊断HLH的良好指标 高铁蛋白血症10000g/L诊断HLH的敏感性和特异性分别达90%和96% 血浆sCD25水平升高是反映CTL活化及其程度的指标。血浆sCD25升高和NK细胞活性减少/缺如为HLH特异性诊断指标，初诊时几乎所有患者均存在异常。,说明 HLH主要为临床诊断，强调临床诊断证据 强调综合考虑
36、多种诊断指标及其病程中的发展情况 肝炎和肝功能损害已纳入临床诊断标准 低钠血症为HLH常见实验室异常，具有临床预后评估价值 噬血细胞现象尽管为HLH显著病理学特征，但并无特异性，支持HLH的诊断，但并非确诊依据,将HLH的诊断依据归类分析，有助于(1)了解HLH的病因和预后和临床演变；(2) 不仅有助于HLH的诊断，也有助于与其他高炎症反应性疾病的鉴别；(3)强调第2和第3类指标在HLH诊断以及动态监测在指导HLH治疗和预后预测方面的重要价值,Jordan MB，et al. How I treat HLH. Blood. 2011;118:4041-4052.,Jordan MB，et al
37、. How I treat HLH. Blood. 2011;118:4041-4052.,必须紧密结合临床 HLH诊断的起点、线索和重要依据 除符合HLH诊断标准外，必须重点考虑HLH的原因或原发疾病 男性患者，反复感染、阳性家族史，考虑XLP 肿瘤相关性HLH应注重肿瘤本身的临床表现,HLH相关实验室检查和评价,全血细胞减少（pancytopenia） 最重要血液学特征，但无特异性 进行性加重，血小板和中性粒细胞降低程度重、速率快 机制：破坏增加（噬血细胞现象）、生成减少 除外肿瘤相关性HLH，形态正常、无幼稚细胞 特定原因所致HLH，具有特定细胞学改变和特征,血液常规检查,白细胞异常色素
38、减退综合征(Chediak-Higashi syndrome, GHS),中性粒细胞吞噬功能缺陷,反复皮肤和呼吸道感染、肝脾淋巴结肿大、 silvery hair、皮肤色素减低（hypopigmentation）。易于继发HLH，SCT治愈性治疗手段,排除白血病和其他恶性肿瘤的重要依据，简单快速易行 但非特异性和必须的诊断指标， 强调多次、反复检查,骨髓检查,Hemophagocytosis (HP) documented in 109 of 139 cases with BM study (78%), but not always at initial diagnosis. HP ident
39、ified in pleural effusion sample in 1 cases among 3 children without it in BM. HP proven by LN or spleen pathology exam at autopsy in another 2 cases,Goel S, Polski JM, Imran H. Sensitivity and specificity of bone marrow hemophagocytosis in HLH. Ann Clin Lab Sci. 2012;42(1):21-5.,Hemophagocytosis (H
40、P) is a non-specific finding for the diagnosis of HLH,Hemophagocytosis (HP) for Dx of HLH: sensitivity of 83% specificity of just 60%, and could be found in diseases other than HLH Mean hemophagocytosing macrophages in HLH was 0.082% (0%-0.31%) as to 0.009% (0%-0.04%) in normal controls, suggesting
41、that hemophagocytosis counts significantly increase specificity to 100% with cutt-off point of 0.05%-0.13%,Goel S, Polski JM, Imran H. Sensitivity and specificity of bone marrow hemophagocytosis in HLH. Ann Clin Lab Sci. 2012;42(1):21-5.,高铁蛋白血症(hyperferritinemia)为HLH重要生化特征和诊断依据 尽管无特异性，但为临床诊断HLH的重要线索
42、(important clue)和HLH病情随访的重要指标 HLH情况下高铁蛋白血症发生机制尚未完全阐明,血清铁蛋白检测,1093 serum ferritin measurement 500g/L at Texas Childrens Hospital (20032005)from 330 patients.,Median admission ferritin: 5992 g/L (757-63919 g/L) Median maximal ferritin: 15830g/L (994-189721 g/L),Specificity of 96% and sensitivity of 90
43、% with ferritin10000g/L as cut-off point,Serum GDF15 is remarkably increased in and thalassemias, and is positively correlated to sTfR, ferritin and EPO, and negatively correlated to Hb concentration,Tanno T, et al. Nat Med. 2007;13(9):1096-1011.,Serum GDF15 in normal control: 45050 pg/ml Serum GDF1
44、5 in thal trait: 820100pg/ml Serum GDF15 in -thal: 59001200pg/ml Serum GDF15 in -thal: 66009600pg/ml,Serum GDF15 level is remarkably elevated in children with HLH,HLH group: 28 children Control group: 20 normal children,Median GDF15 conc in HLH group 1710pg/ml (1902400pg/ml) Median GDF15 conc in con
45、trols 260 pg/ml (104649pg/ml) p0.001,万智等，噬血性淋巴组织细胞增生症患儿血清GDF15水平检测及意义。中华实用儿科临床杂志，2013年3月,GDF15水平与HLH患儿血清铁蛋白水平无相关性,主要是由于我院2012年前急诊和住院患者血清铁蛋白检测上限分别为2500g/L 和5000g/L，而本组HLH中相当病例血清铁蛋白水平超过检测上限而无具体检测值密切相关,万智等，噬血性淋巴组织细胞增生症患儿血清GDF15水平检测及意义。中华实用儿科临床杂志，2013年3月,Median relative GDF15 mRNA expression in HLH(4.58
46、5) is significantly higher than that in control group (1.409)(P=0.039),HLH与对照组儿童缺氧诱导因子1和2 mRNA表达水平无统计学显著性差异,Expression of GDF15 mRNA is remarkably upregulated and hypoxia-independent in HLH,Median relative ferroportin mRNA expression in HLH(2.288) is significantly higher than that in control group (
47、0.936)(P=0.021),Increased ferroportin expression promotes iron efflux and is implicated in the development of hyperferritinemia in HLH,GFD15与ferroportin (p=0.021)和ferritin (p=0.013) ，以及ferroportin与ferritin (p=0.004) 表达水平均呈显著正相关关系,Long-term follow-up of the HLH cohorts with low and high serum ferriti
48、n levels might help to elucidate the possible protective roles of ferritin in reducing free radicals-mediated cellular and tissue oxidative damage,高细胞因子血症(hypercytokinemia)：HLH以Th1性高细胞因子谱为特征 T细胞亚群和NK细胞比例及功能：尤其是EBV-特异性CD8+T细胞 定量PCR检测EBV-DNA copy number：不能鉴别急性感染和潜伏感染,细胞因子 (cytokine assay)和（细胞）免疫功能检测,I
49、NF和IL-10水平显著升高，IL-6中等程度升高这一特定Th1/Th2细胞因子谱对于HLH诊断具有很高的敏感性和特异性，具有重要诊断价值,NK细胞比例和活性测定,流式细胞术检测外周血NK细胞比例（numeration）在诊断HLH方面特异性和价值不高 临床观察，HLH患者NK细胞数量可以降低、正常甚至增高 HLH的关键发病机制在于巨噬细胞、NK和细胞毒T淋巴细胞细胞毒/吞噬功能缺陷，这些细胞自身往往不能被清除而导致持续免疫损伤 以K562细胞作为target cells，体外培养条件下检测HLH患儿NK细胞吞噬活性（细胞毒效应）才是诊断HLH有价值的检测项目,尽可能明确和积极治疗HLH相关性基础疾病(如黑热病、MAS、恶性肿瘤-NK/T淋巴瘤) 基因突变检测，甄别遗传性HLH，早期造血干细胞移植治疗(SCT) 根据sHLH基础疾病和治疗反应进行个体化分型治疗。强调VP-16在EBV-HLH治疗方面的重要性，而MAS主张激素+CsAIVIG治疗 积极对症支持和抗感染治疗为HLH重要治疗措施 新型治疗措施：Prednisolone+ATG+CsA(French trial) 2-CdA, CD52单抗、infliximab(anti-TNF