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1、生命早期使用抗菌药物的长期影响及其可能的对策,苏州大学附属儿童医院 武庆斌,内容,抗菌药物破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式 生命早期使用抗菌药物对机体的长远影响尤其突出 生命早期使用抗菌药物增加以后一些疾病的风险 对抗抗菌药物长远影响的干预对策,抗菌药物是一把双刃剑,针对细菌 杀菌,抑菌 清除病菌 针对宿主 治疗效果,耐药性细菌产生 菌群紊乱 二重感染 毒副作用 长远影响,抗菌药物,抗菌药物对机体的不利作用,短期影响 - 抗生素相关性腹泻（AAD） - 耐药菌株筛选及传播 - 毒副作用 长期影响 - 破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式 - 潜在增加一些疾病的风险,抗生素破坏肠道菌群平衡改
2、变黏膜免疫应答模式,抗生素引起肠道菌群结构紊乱导致肠道内稳态破坏：黏液减少导致肠上皮细胞(IEC)接受微生物相关分子模式(MAMPs)刺激的增加；IEC与共生菌的相互作用改变引起紧密联接蛋白降低，肠壁通透性增加。,Mucosal Immunology 2010;3(2):100-103,抗菌药物破坏肠道菌群平衡改变黏膜免疫应答模式,抗生素常用于治疗细菌性感染，但抗生素对肠道菌群结构以及对肠道免疫应答的潜在影响，还了解的不多 应用抗生素能够通过改变黏液分泌、细胞因子和抗微生物肽的产生，显著地削弱IEC的屏障功能 以上肠道固有免疫的紊乱可以引起Th17/Treg平衡的改变 抗生素应用引起的肠道菌群
3、结构变化和肠道内稳态不平衡，增加了感染的易感性，以及其它炎症性肠病的风险,Mucosal Immunology， 2010;3(2):100-103,生命早期使用抗菌药物对机体的长远影响尤其突出,生命早期（出生至生后1-2岁）是肠道菌群建立和形成的关键时期（时间窗） 婴儿菌群脆弱，受影响因素多，特别是抗菌药物,Reinhardt C, et al. JPGN 2009;48:249-256,光岗知足，1980,肠道菌群的建立与出生后免疫系统的发育成熟同步,Hornef M., et al. Nature Reviews Immunology，2012;12:9-23,肠道菌群的建立与出生后免疫
4、系统的发育成熟同步,Hornef M., et al. Nature Reviews Immunology，2012;12:9-23,上述疾病经过动物模型研究验证与口服抗生素有关-Nature，2011;9:233-243,自然杂志 (IF=36.10, 2010),生命早期使用抗菌药物增加以后一些疾病的风险,连续7天克林霉素对健康受试者肠道菌群的长期影响,13,Jernberg C, et al. The ISME Journal. 2007;1:56-66,国际微生态学会杂志 (IF=6.153, 2010) Nature集团旗下,试验设计：前瞻性随机对照试验 受试对象：8位健康受试者 试
5、验方案：随机分2组 1-4例：连续7天口服克林霉素(150mg/日) 5-8例：正常饮食 观察指标 拟杆菌属丰度恢复情况 拟杆菌属种株的结构变化,连续7天克林霉素显著降低健康受试者肠道拟杆菌属丰度，产生的克林霉素耐药菌株长达2年不消退,14,Jernberg C, et al. The ISME Journal. 2007;1:56-66,克林霉素组 (n=4),对照组 (n=4),8例健康受试者随机分2组，1-4位连续7天口服克林霉素(150mg/日)，不同时间点取受试者粪便rep-PCR法测定拟杆菌属克隆数以及克林霉素耐药克隆数,64mg/L,连续7天克林霉素的选择性压力导致肠道耐药菌株大
6、量产生，长达2年无法消褪,15,Jernberg C, et al. The ISME Journal. 2007;1:56-66,克林霉素组(n=4),对照组(n=4),8例健康受试者随机分2组，1-4位连续7天口服克林霉素(150mg/日)，不同时间点取受试者粪便rep-PCR法测定拟杆菌属克隆数以及克林霉素耐药克隆数,拟杆菌属下菌株数,拟杆菌属下菌株数,克林霉素耐药株(MIC8mg/L),研究证实各种抗生素对产生耐药菌株的选择性压力,Jernberg C, et al. Mirobiology. 2010;156:3216-3223 Sullivan A, et al. Lancet I
7、nfect Dis 2001;1:101-114,不同抗生素对结肠肠道菌群结构和耐药菌株的影响(按培养和MIC值),：显著抑制；：中度抑制；：数量增加；：不同试验结果不一致；NC：未检出变化；+：检出耐药菌株,国际多中心回顾性研究 （ISAAC：国际儿童哮喘和过敏症研究协作组）,Wellington, et al. J Allergy Clin Immunol，2009;124:982-989,研究目的：6-7岁儿童过敏症患病率与出生早期抗生素应用的关联性 研究方法：国际多中心横切面问卷调研；29国家的71研究中心，N=193,412 研究结果：0-1岁应用抗生素与儿童期各种过敏症发生率的增加
8、高度相关 1、哮喘：OR=1.70, 95%CI 1.601.80 2、过敏性鼻炎结膜炎：OR=1.56, 95%CI 1.461.66 3、湿疹：OR=1.58，95%CI 1.331.51,0-1岁抗生素与儿童各种过敏症发生率高度相关,Wellington, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:982-989,ISAAC完成的全球29个国家的77个研究中心对6-7岁儿童进行横切面问卷式流行病学调研，N=193,412,0-1岁抗生素应用与6-7岁儿童哮喘、过敏鼻炎、湿疹患病率相关性 (全变量多因素回归分析),95% CI 1.601.80,95%
9、CI 1.671.98,95% CI 1.832.06,95% CI 1.461.66,95% CI 1.331.51,前瞻性队列研究：早期抗生素提高儿童哮喘风险,Fawziah Marra., et al. Pediatrics，2009;123:1003-1010,研究目的：0-1岁抗生素应用对儿童哮喘发生的作用 研究方法：前瞻性队列研究；1997-2003年出生儿童，记录出生后12个月内抗生素； N=251,817 研究结果：1、婴儿期抗生素提高儿童哮喘风险 (调整后HR = 1.12, 95%CI 1.081.16，P4次 HR = 1.30, 95%CI 1.201.41 ，P0.0
10、001) 3、大环内酯类抗生素风险最高 (调整后 HR = 1.11, 95%CI 1.061.17 ，P0.0001),婴儿期抗生素显著提高儿童哮喘风险，呈剂量依赖性,Fawziah Marra., et al. Pediatrics，2009;123:1003-1010,新生儿在0-12月内抗生素暴露情况,前瞻性队列研究：6月内抗生素暴露与6岁哮喘和过敏症的相关性研究,研究目的：0-6月抗生素应用与6岁后哮喘过敏症的相关性 试验方案：多中心前瞻性队列研究(耶鲁大学) 英国56所私人妇产科，15所公立医院，N=1,401 1997-2000年哮喘病史孕妇出生新生儿 观察指标：6岁后哮喘过敏症
11、发生率与抗生素相关性 结果： 1、婴儿期抗生素提高儿童哮喘风险 (OR=1.76, 95%CI 1.013.09) 2、婴儿期抗生素提高过敏症的风险 (OR=1.59, 95%CI 1.102.28 ） 结论：哮喘家族史婴儿出生早期暴露抗生素显著增加6月后哮喘和过敏症的风险,Risnes KR., et al. American Journal of Epidemiology，2011；173(3):310-8,婴儿抗菌药物使用引起哮喘？ A Systematic Review and Meta-analysis,Chest. 2006;129(3):610-8.,Prenatal or ea
12、rly-life exposure to antibiotics and risk of childhood asthma: a systematic review,Murk W., et al. Pediatrics，2011;127:1125-1138,抗生素提高风险,抗生素降低风险,4次 vs 0次,12次 vs 0次,34次 vs 0次,权重值,调整前OR,调整后OR,森林图OR值及95%CI,X2异质性,I2异质性,前瞻性队列研究：抗生素应用与儿童IBD,Hviid A., et al. Gut；2011;60:49-54,研究目的：儿童IBD与早期抗生素应用的关联性 研究方法：前瞻
13、性队列研究；调查丹麦全国1995-2003年出生儿童，随访至 2005年，IBD患儿诊断117例(50例CD和67例UC) ，分析抗生素对IBD发生的贡献； N=577,627(3,173,117人年) 研究结果：抗生素显著提高儿童罹患IBD风险 1、相对风险比(RR)=1.84, 95%CI 1.083.15 2、每次抗生素可使IBD风险增加12% 3、抗生素对CD的归因贡献率为55%(95%CI 24%68%) 4、3个月内抗生素对CD的归因贡献率为22%(95%CI 13%45%),抗生素应用次数与儿童IBD发生风险,相对风险比(RR),克隆氏病(CD),炎症性肠病(IBD),Hviid
14、 A., et al. Gut；2011;60:49-54,对抗抗菌药物长远影响的干预对策,合理使用抗菌药物到控制使用 用感染微生态学理论，提高对感染的认识,抗菌药物与耐药菌株筛选,耐药菌的出现是人类不合理使用抗生素的直接后果，并且细菌产生耐药性的速度远远快于人类新药开发的速度，如不遏止，人类将进入“后抗生素时代”，也即回到抗生素发现之前的人们面对细菌性感染束手无策的黑暗时代。,全世界在行动-2011年世界卫生日主题,中国在行动,我国抗菌药物使用量及使用率位于全球第一 我国是世界上细菌耐药率增长最快的国家 - 据卫生部有关统计显示：我国人均年消费抗菌药量在138克左右，这一数字是美国的10倍，
15、全球第一 - 我国儿童抗菌药物食用量是欧美发达国家儿童的2.4倍 全球细菌耐药明显增加 2011年卫生部开展抗菌药物临床应用专项整治活动 2012年卫生部：关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知 卫生部抗菌药物临床应用管理办法2012年8月1日起施行,对抗抗菌药物长远影响的干预对策,合理使用抗菌药物到控制使用 用感染微生态学理论，指导对感染的诊断、治疗和预防 -重新认识感染的发生、发展 -重视菌群在防御感染中的作用 -重视菌群的免疫包括抗在感染免疫中的作用 -调整对感染性疾病的治疗策略 -探索益生菌在感染性疾病中的作用 -探索益生菌在消除抗菌药物对人体影响的作用,李兰娟 感染微
16、生态学第2版，2012，人民卫生出版社,自然界中-微生物与人类 -人类与微生物的战斗,人体针对微生物的武器抗菌药物，是微生物产生的，不是人类发明的，人类仅仅发现了它们。 -Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2008;46:155-164,人体中微生物菌群数量是人体细胞的10倍 -绝大多数情况下，细菌是不致病的,抗菌药物和益生菌,Probiotics,Antibiotics,人类最早发现的细菌是有益菌（1864年，法国路易巴斯德，乳酸杆菌）-“微生物学之父” 人类使用有益菌（1917年，大肠杆菌Nissle）的历史比抗菌药物（1929年，英国弗莱明）早10年
17、 然而近100年来，我们太重视抗菌药物（antibiotics ）了，忽略了益生菌（probiotics ）,控制感染性疾病,细菌,首次提出纠正抗生素致菌群失调的治疗策略,37,Ubeda C. Pamer EG. Trends in Immunology (IF=10.403) 2012;33(9):459-466,肠道菌群携带的宏基因组是后天获得的，驱动了儿童免疫系统的成熟发育；抗生素广泛应用严重打乱了长期进化形成的肠道菌群与人体稳态的“交谈模式” 出生早期抗生素增加个体下列疾病的易感性 哮喘等过敏症 消化道炎症性疾病 益生菌制剂与抗生素联用，可纠正抗生素对肠道菌群的破坏,免疫学进展 (I
18、F=10.403, 2012) Cell旗下免疫学分册,外源性益生菌成为治疗肠道菌群失调的重要手段之一,38,Walker AW, Lawley TD. Pharmacological Research. 2012;xxx:xxx-xxx,致病菌(如, 难辨梭菌),肠杆菌,益生菌(好菌),微生态,选用窄谱抗生素,补充益生菌(好菌),补充益生元,摄入粪便菌群,39,益生菌改善抗生素相关性腹泻(AAD),Koning CJM, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:178-189,n=9/253,n=1/61,抗生素对健康人大便次数和频率的影响,38例健康受试者随机
19、分两组， 对照组(n=19)口服阿莫西林500mg, bid; 1-7天；益生菌组(n=19)口服阿莫西林(500mg, bid; 1-7天)和益生菌制剂(5*109cfu/粒, bid; 1-14天)，测定第0、7、14、63天肠道代谢酶活性和代谢产物SCFA含量,n=6/336,40,- 削弱抗生素对肠黏膜营养代谢和吸收的干扰,Koning CJM, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:178-189,n=6/336,n=9/253,n=1/61,抗生素对健康人肠道代谢营养功能的影响,mg/60min/g粪便,-葡糖苷酶,短链脂肪酸(酪酸),mmol/g粪
20、便,38例健康受试者随机分两组， 对照组(n=19)口服阿莫西林500mg, bid; 1-7天；益生菌组(n=19)口服阿莫西林(500mg, bid; 1-7天)和益生菌制剂(5*109cfu/粒, bid; 1-14天)，测定第0、7、14、63天肠道代谢酶活性和代谢产物SCFA含量,益生菌组(n=19),对照组(n=19),41,中国实用儿科杂志,有利于对照,有利于益生菌,合计(95%CI),RCTs研究,益生菌组,对照组,事件,合计,事件,合计,权重,相对危险比RR,相对危险比RR,M-H,固定模型,95%CI,M-H,固定模型,95%CI,2010年荟萃分析：益生菌降低AAD风险(
21、64%),7 RCTs (n=1114) RR = 0.36 (0.27-0.48) NNT = 6.37 (5.06-8.03),外源性益生菌促进新生鼠肠粘膜分化成熟和肠道菌群建立,42,Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2012;26:1960-1969,实验设计 CD-1新生鼠初生第5天胃饲人肠源性益生菌(罗伊氏乳杆菌，108cfu/50l PBS/日) 胃饲1天，持续喂养至28天收集小鼠粪便 观察指标：益生菌的肠道定植、绒毛膜上皮细胞移动性、隐窝深度、粪便菌群多样性 主要研究发现： 外源性益生菌不在肠道永久性定植，一过性发挥作用 益生菌促进
22、肠上皮迁移、增殖分化 益生菌促进新生鼠肠道菌群的建立和菌种多样性,益生菌促进新生鼠肠上皮细胞能动性、增殖分化和肠道菌群多样性,外源性益生菌在新生鼠肠道内不定值，停留5-8小时后排出,43,Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2012;26:1960-1969,未处理,兰色荧光：示小鼠绒毛膜上皮细胞核； 红色荧光：示益生菌罗伊氏乳杆菌；,CD-1新生鼠初生第8天胃饲人肠源性益生菌(罗伊氏乳杆菌，108cfu/50l PBS/日)胃饲1次，胃饲后第4小时和第24小时采用FISH技术和荧光染色法测定小鼠回肠上皮绒毛膜的罗伊氏乳杆菌；,益生菌后4小时,益生菌
23、后24小时,人肠原籍乳杆菌在新生鼠小肠的定植情况,益生菌可促进肠上皮细胞的迁移,44,Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2012;26:1960-1969,兰色荧光：示小鼠绒毛膜上皮细胞核； 红色荧光：示益生菌罗伊氏乳杆菌；,益生菌对新生鼠肠上皮细胞能动性的作用,益生菌可显著提高新生鼠粪便菌群多样性,45,Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2012;26:1960-1969,益生菌胃饲1次后对新生鼠粪便菌群多样性的作用,CD-1新生鼠初生第8天胃饲人肠源性益生菌(罗伊氏乳杆菌，108cfu/50l PB
24、S/日)胃饲1次，采用16S rRNA V3-V5序列焦磷酸全基因测序法，在胃饲后第4小时、24小时、2天测定小鼠粪便微生物菌种多样性,益生菌可显著提高新生鼠粪便菌群多样性,46,Preidis G.A., et al. The FASBE Journal. 2012;26:1960-1969,益生菌胃饲1次后新生鼠粪便菌群各菌种丰度,20只CD-1新生鼠初生第8天胃饲人肠源性益生菌(罗伊氏乳杆菌，108cfu/50l PBS/日)胃饲1次，采用16S rRNA V3-V5序列焦磷酸全基因测序法，取胃饲后第24小时新生鼠粪便测定菌群的操作分类单位数量,对抗抗菌药物长远影响的干预对策,重视有益菌群的作用和益生菌药物的时代到来了 有理由在使用抗菌药物的同时，使用益生菌，特别是儿童,益生菌作用机制：,人类早期过度使用抗生素不仅仅导致AAD和多药耐药菌产生，并造成更加严重的远期后果,Antibiotic overuse: Stop the killing of beneficial bacteria. Nature2011;476:393-394,2019/5/31,49,谢谢您的聆听,