痛风高点尿酸血症的危害戚务芳ppt课件.ppt

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1、高尿酸血症（HUA）、痛风的 危害与治疗,目录,定义 流行病学 病因 高尿酸血症（HUA）的危害 非布司他的特点,定义,痛风属于晶体性关节炎的一种。 痛风是人体内嘌呤代谢发生紊乱，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织炎性反应，即痛风 。,痛风临床症状,急骤起病，几小时达高峰，受累关节红肿热痛 第一跖趾关节最常见，其他关节均可受累 痛风石、尿路结石,2019/5/31,目录,定义 流行病学 病因 高尿酸血症（HUA）的危害 非布司他的特点,痛风、高尿酸血症来势汹汹,痛风流行病学,痛风见于世界各地区、各民族，患病率有所差异

2、我国的患病率较以前有明显的提升,Smith EU, et al. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010 Dec;24(6):811-27.,朱深银,周远大,杜冠华, 医药导报2006年8月第25卷第8期803-805； 邵继红,徐耀初,莫宝庆,等. 痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展.疾病控制杂志, 2004, 8 (2) : 152 - 154.,我国高尿酸血症与痛风发病率逐年上升,目前中国高尿酸血症患者达1.2亿，痛风患者约1700万！,痛风发病率,中国高尿酸血症和痛风发病率,2.0%,高尿酸血症的患病率,9,17.9%,13.3%,10.3%,18.32

3、%,16.85%,南京,山东沿海,山东海阳,总体,男性,女性,13.4%,8.4%,0,2%,4%,6%,8%,10%,12%,14%,16%,18%,20%,11.9%,7.85%,1. Miao Z, et al. J Rheumatol. 2008 Sep;35(9):1859-64 2. 袁山, 等. 中华内分泌代谢杂志 2011; 23(7) :570-2 3. 毛玉山, 等. 中华内分泌代谢杂志 2006; 18(4): 338-41,中国大陆痛风流行现状：患病率差异大,痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病！,目录,定义 流行病学 病因 高尿酸血症（HUA）的危害 非布司他的特

4、点,痛风的发病特点,在我国患病率高（每年以10%的速度增加）：痛风患者70年代以前较少见，80年代逐年上升，90年代直线上升 年轻化：痛风可发生于任何年龄，以40岁以上中年人居多 男性多于女性，男：女为20：1 40岁+中年男性（95%） 女性绝经期后 家族史 沿海多于内地,2013年高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识,痛风的病因,McLean L, Becker MA. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, eds. Rheumatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Mos

5、by Elsevier; 2011:1841-1857.,各国指南推荐，保持血尿酸水平357umol/l（6mg/dl）是治疗痛风的关键,高尿酸血症是痛风最重要的生化基础 高尿酸血症是痛风最直接的危险因素 尿酸盐结晶沉积是高尿酸血症的结果 痛风发生率与血尿酸水平显著正相关,目录,定义 流行病学 病因 高尿酸血症（HUA）的危害 非布司他的特点,*Multifarious Articles,HUA与多个靶器官的损害密切相关,HUA,糖尿病 一项持续10年针对4536例患者的研究发现，25%的糖尿病是由于高尿酸导致,代谢综合征 72.9%的男性HUA患者同时具有一个以上代谢综合征因素，支持将HUA

6、纳入代谢综合征(P0.05),高血压 Framingham研究表明，血尿酸(SUA)每增加77mol/L，发生高血压的危险比为1.17(P=0.02),肾脏损害 HUA明显增加终末肾病的风险，男SUA7mg/dL，女6mg/dL时，终末肾病发生危险：男性增加4倍；女性增加9倍(P=0.0002),脑卒中 HUA是脑卒中独立危险因素，并加重患者预后不良,冠心病 HUA是冠心病的独立危险因素，加重冠心病不良预后,心肌梗死 HUA是心梗的风险因素，SUA 381mol/L，患者死亡率风险比为1.87(P0.05),高尿酸血症潜在危害,高血压、高血糖、高血脂、高尿酸,尿酸水平越高，发生高血压风险越大,

7、涉及2280例健康男性，持续21年的前瞻性研究发现，SUA416mol/L人群，发生高血压风险与SUA297mol/L人群相比，增加63%,Hypertension. 2006;48:1031-1036 N Engl J Med. 2008 October 23; 359(17): 18111821.,血尿酸的危害比较,美国WORKSITE 研究表明： 血尿酸每升高1mg/dl对心血管的危害 至少相当于胆固醇升高20mg或收缩压升高10mmHg,Michael H， et al. Hypertension 1999; 34:144-150.,高尿酸是动脉粥样硬化发生的危险因素,Kawamoto

8、 R, et al. Intern Med. 2005 Aug;44(8):787-93.,20,HUA是全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素,美国第一次全国健康与营养调查 (NHANES I，1971-1975）和随访研究 (1976-1992) 的患者进行交叉对照分析 (共5926例，年龄25-74岁) 显示： 尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素， 血尿酸每升高1mg/dL，心血管死亡率和缺血性心脏病死亡率： 男性增加9% 女性增加26%,美国第三次全国健康与营养调查 （NHANES III）： 血尿酸6mg/dL是冠心病的独立危险因素 血尿酸7mg/dL是脑卒中的独立危险因素,Fa

9、ng J, et al. JAMA. 2000 May 10;283(18):2404-10. Waddington C.Elevated uric acid can raise risk for CHD.Cardiol Today，1999，2:15,高尿酸血症增加缺血性卒中的发生率,卒中发生率,Kim SY, et al. Arthritis Rheum. 2009 Jul 15;61(7):885-92.,卒中发生率,男性：RR=1.42，95%CI 0.94-1.90 女性：RR=1.42，95%CI 1.19-1.80 总体：RR=1.47，95%CI 1.19-1.76,HUA可独

10、立预测缺血性卒中的不良预后,405 例卒中患者多元线性回归分析显示，血尿酸水平与卒中后早期死亡风险呈正相关OR = 1. 37（95% CI：1.13 -1.67） 尿酸水平7.8 mg/dl（470 mol/L）， 则早期死亡的机率高达87% 急性缺血性卒中患者入院时血清尿酸水平可作为评估其预后的一项指标，可预测脑血管事件及卒中后死亡的风险,Karagiannis A, et al. Circ J. 2007 Jul;71(7):1120-7.,对6339例（男2026，女4313）健康体检人群观察显示： 血尿酸水平与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）存在显著相关（相关系数0.16，P0.00

11、01） 随血尿酸升高，代谢综合征发生率也增加,HUA加重胰岛素抵抗,Ishizaka N, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005 May;25(5):1038-44.,随访病例数：2951例 随访时间：6-7年 随访结果：基线血尿酸水平398mol/L者，远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280mol/L者增加78%,血尿酸水平过高致糖耐量异常和糖尿病发病,Bickel C, et al. Am J Cardiol. 2002 Jan 1;89(1):12-7.,发病危险比,对1062例2型糖尿病患者（男395，女631）进行的调查显示： 尿

12、酸水平独立于生活方式等因素，是2型糖尿病患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素 患者的血浆甘油三酯浓度随着尿酸水平升高而增加,HUA和血脂异常密切相关,Cardiovascular Diabetology 2011,10:72,*浓度为取对数后结果,HUA的潜在风险,痛风、肾功能损害只是HUA危害的冰山一角,痛风、高尿酸血症与慢性肾脏病进展,尿酸的代谢过程,体内尿酸的来源： 外源性：20%食物中的核甘酸的分解 内源性：80%内源性嘌呤合成核酸分解产生,肾小球滤过的尿酸98%被肾小管重吸收，尿酸的排泄主要靠肾小管的再分泌，是一个主动分泌的过程 肾脏排泄尿酸的能力容易受到损害,尿酸在肾脏内滤过及重吸收

13、过程,高尿酸血症，肾病的隐形杀手,高尿酸血症引起肾脏损伤的机制,Kang DH, et al J Am Soc Nephrol ,2002,13:2888-2897. Mazzal M, et al. Hypertension, 2001, 38:1101-1106 .,流行病学研究,全国流行病学调查发现 高尿酸血症是CKD的重要危险因素（OR值9.30）,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. lancet, 2012, 379(9818): 815-822,尿酸升高可能对肾脏排泄尿酸的能力产生影响,高尿酸血症是CKD的危险因素,入选49295例无心血管疾病的患者，发

14、现血尿酸越高，CKD发生风险越大 血尿酸男性7.1mg/dL与5.4mg/dL相比，女性5.5mg/dL与3.8mg/dL相比，发生CKD的风险比均增加4.67倍（P0.0001）,Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 35933599,高尿酸血症患者新发CKD风险高于 高血压和肥胖患者,1285例男性健康体检者通过18年随访的研究结果显示，新发CKD风险分别为：高尿酸血症3.99, 低HDL-C 1.69，高血压 2.00，肥胖1.35，高尿酸血症患者CKD风险显著高于其它因素。,BMC Nephrology.2011; 12:31.,高尿酸血症是新发CKD的

15、预测因素,无症状高尿酸血症是新发慢性肾病的预测因素，降尿酸治疗可显著减少慢性肾病的发生。,慢性肾脏病发病率,血尿酸7.0mg/dL,血尿酸7.0mg/dL,时间（月）,P0.01,BMC Nephrology.2011; 12:31.,纳入研究数量：10项 研究设计：全为队列研究（前瞻9项，回顾1项） 研究地点：台湾1项、日本2项、泰国1项、澳大利亚1项、美国4项、欧洲1项 研究对象：共276801名 年龄：18-84岁 随访时间：1-29.7年 结局指标：2项为ESRD，4项为GFR 60 ml/min/1.73m2，1项为MAU300mg/24h，3项为SCr 1.5 mg/dl（男）或

16、1.2 mg/dl（女） 结论：单因素和多因素分析均显示：高尿酸血症增加肾脏疾病/肾功能障碍的发生风险；高尿酸血症增加肾脏疾病患者的死亡风险（多因素分析）和肾功能恶化风险（单因素分析）,荟萃分析：高尿酸血症促进CKD进展,-华西医科大学 循证医学中心,.Am J Kidney Dis 2004; 44:642-650.,高尿酸血症与ESRD发生关系密切,女性,0,2,4,6,8,10,男性,血尿酸(mg/dl),6.0,ESRD/每1,000人,7.0,7.0,6.0,通过对48177例患者平均7年的随访7年发现：无论男性还是女性，如果血尿酸水平不能达标，发生ESRD的风险将大大增加；而血尿酸

17、控制良好的人群，可大大减少肾功能继续恶化的风险。,高尿酸血症增加ESRD风险,入选49413例成人，与血尿酸水平5.0-6.4mg/dL的人群相比，血尿酸5 mg/dL的人群ESRD风险增加7倍,Cleveland Clinic Journal of Medicine .2008; 75 (S5): S13-S16,血尿酸（mg/dL）,高尿酸血症与ESRD和全因死亡风险,2449例正常肾功能者 观察血尿酸水平与ESRD发病率及死亡率之间的关系 血尿酸值分为五分位数(Q1: 4.3 0.6mg/dl； Q5: 7.3 0.7mg/dl） 观察时间2428年,Nephrol Dial Trans

18、plant (2011) 26: 25582566,血尿酸与全因死亡风险显著相关,血尿酸7.3+0.7mg/dL,全因死亡风险增加36%( 95% CI为11-66%），且女性表现得更加明显。,累计生存率,血尿酸,5组,1-4组,随访时间（年）,累计生存率,血尿酸,5组,1-4组,随访时间（年）,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 25582566,男性 P=0.02,女性 P=0.001,血尿酸水平与ESRD发生率显著相关,血尿酸392mol/L（6.6-8mg/dL)，ESRD风险显著升高 男性增加0.94倍（HR 1.94 ，95% CI 1.203.1

19、4,P= 0.007) 女性增加4.20倍（校正HR 5.20 ,95% CI 1.9014.2, P =0.01),累计风险,血尿酸,1-4组,5组,随访时间（年）,累计风险,随访时间（年）,血尿酸,1-4组,5组,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 25582566,男性,女性,降低血尿酸水平延缓CKD进展,入选51例肾功能异常的高尿酸血症患者，分为联合降尿酸治疗组以及常规治疗组，经过一年治疗后发现，联合降尿酸治疗组血肌酐升高率显著低于降低与常规治疗组（p=0.015）,Am J Kidney Dis .2006;47:51-59,降低血尿酸水平改善痛风患

20、者肾功能,入选267例痛风患者，发现降尿酸治疗能够有效改善患者内生肌酐清除率和血清肌酐。,Journal of Rheumatic Diseases.2011:18(1):26-31,高尿酸血症与IgA肾病,223例IgA肾病患者，与血尿酸水平正常的IgA肾病患者相比，合并高尿酸血症者（男性450umol/l，女性340umol/l），累计生存率明显下降。,Nephrol Dial Transplant,2000,15(1) :34-42,肾功能正常的IgA肾病患者,所有IgA肾病患者,P0.01,P0.02,高尿酸血症促进IgA肾病进展,回顾性分析了353例肾活检明确诊断的IgA肾病患者，其

21、中合并高尿酸血症者112例 评价血尿酸水平与IgA肾脏进展的关系 主要终点为血肌酐倍增或需要肾脏替代治疗 平均随访时间5年,高尿酸血症降低IgAN患者肾脏生存率,Shi,et al. Kidney Blood Press Res. 35:153-160,2011,CKD 1-3,CKD3,CKD1-2,肾脏生存率 (%),肾脏生存率 (%),肾脏生存率 (%),高尿酸血症可预测糖尿病肾病的发生,前瞻性研究，263例T1DM患者 评价血尿酸水平能否作为糖尿病肾病的预测指标 所有病人在糖尿病确诊后和出现白蛋白尿前测血尿酸 平均随访期18.1年,Hovind,et al. Diabetes. 58:

22、1668-71,2009,T1DM患者血尿酸水平与DN风险相关,Hovind,et al. Diabetes. 58:1668-71,2009,糖尿病病程(年),蛋白尿累 积 发 生 率 (%),血尿酸249mol/L,血尿酸249mol/L,治疗目的,治疗目的,各国指南推荐，保持血尿酸水平357umol/l（6mg/dl）是治疗痛风的关键,降尿酸的方法,尿酸生成过多,尿酸排泄障碍,外源性嘌呤,内源性嘌呤,饮食限制,别嘌呤醇 非布司他,肾衰,苯溴马隆,肾小管,尿酸,加入血清尿酸,50,非布司他：选择性抑制尿酸生成， 强效降酸,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,鸟嘌呤,鸟嘌呤脱氨酶,非布

23、司他,非布司他,Ernst ME, et al. Clin Ther. 2009 Nov;31(11):2503-18.,次黄嘌呤,51,黄嘌呤氧化酶（XO）的活性部位通过钼促进底物（黄嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）的XO能够催化此反应。别嘌呤二醇仅能与Mo4+态结合。Mo4+态的酶易自发的转化为Mo6+。非布司他与Mo4+和 Mo6+均能结合，降尿酸效果优于别嘌醇,Uh M， et al. J Clin Rheumatol. 2011 Jun;17(4):204-6.,非布司他：独特的双重作用位点，效果更佳,尿酸,黄嘌呤,别嘌呤醇 羟基嘌呤醇,非布司他,非布司他：欧美指南的推荐用药，安全

24、有效,1.Hamburger M, et al. Postgrad Med. 2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36. 2.Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46.,2011年 EULAR指南建议1：,非布司他，是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变 一天一次的给药方法，服用方便 针对特殊的患者类型，无需调量,2012年 ACR指南推荐：,非布司他是一线降尿酸药物2,痛风及合并症 的治疗原则,痛 风,痛风的危害,

25、痛风使心脑血管疾病的发病风险增加5-10倍,关节畸形,中风,骨折,心肌梗塞,尿毒症,55,治疗原则为：“分期、分级、联合、综合” 根据痛风发病的不同时期，不同严重程度，多种药物联合，同时兼顾痛风合并症的综合治疗,痛风的治疗原则,分期,分级,联合,综合,痛风病的分期,痛风急性期：主要以镇痛为主，根据血尿酸水平考虑是否需要使用抑制尿酸合成药物，镇痛药物疗程10-14天。注意该期不宜使用促进肾脏尿酸排泄的药物 高尿酸血症期和间歇期：主要以降尿酸为主。但降尿酸过程中应同时联合口服小剂量秋水仙碱，以预防二次痛风反复发作 慢性期：镇痛、降尿酸、小剂量秋水仙碱等联合治疗 肾病期：参照肾病的分期，采用相应的治

26、疗策略,痛风病的分期治疗原则,对痛风常见症状、体征如关节疼痛、肿胀、畸形、痛风石及肾功能不全等尽可能进行量化，决定药物的种类和剂量。即要避免“大炮打蚊子”，也要避免“步枪打飞机”,痛风病的分级治疗原则,由于痛风不同阶段的病理变化和临床表现不同，每个病人的特点不同，因此应选择不同的药物进行联合。 联合治疗原则如下：,痛风病的联合治疗原则,痛风的合并症,在治疗痛风性关节炎的同时，兼顾痛风合并症的治疗，体现“多病同治”及“多病分治”的综合治疗原则 痛风患者特别是老年患者往往多病缠身，而不同疾病之间及治疗疾病的不同药物之间存在相互影响，因此在治疗时应根据病人的病情和身体状况，权衡利弊，综合考虑，辨证施

27、治,痛风病的综合治疗原则,诱发和加重痛风的降压药物,排钾利尿剂：如双氢克尿噻、速尿等 部分受体阻滞剂：如心得安等 部分钙离子拮抗剂：如尼福达、尼莫地平等 部分ARB类降压药物：如替米沙坦等,氯沙坦：使血尿酸在原来的基础上进一步下降7-15% 左旋氨氯地平：对血尿酸无影响。,首选的降压药物,痛风合并高血压的治疗原则,痛风合并脂代谢紊乱的治疗原则,单纯高甘油三酯血症：首选微粒化非诺贝特（力平之），因为该药除明显降低甘油三酯水平外，能使血尿酸水平在原来的基础上进一步下降20-25%。 单纯高胆固醇血症：首选阿托伐他汀钙（立普妥），因为该药在明显降低胆固醇的同时，还使血尿酸在原来的基础上进一步下降6-

28、10%。 混合型高脂血症：若以甘油三酯升高为主，首选微粒化非诺贝特；如果两者均明显升高，首选阿托伐他汀钙（立普妥）,痛风合并缺血性心脏病的治疗原则,降尿酸药物：首选别嘌呤醇，因其中间代谢产物（羟基别嘌呤醇）有扩张冠状动脉作用。 痛风急性发作时： 依托考昔治疗3天，3天后改用扶他林或青鹏软膏外敷 小剂量秋水仙碱治疗3-5天。 注射糖皮质激素 降脂药物：选择微粒化非诺贝特或阿托伐他汀钙。 利尿剂：尽量避免选用排钾利尿剂，可选择保钾利尿药。 小剂量阿司匹林：尽管升高血尿酸，但作为心血管疾病的防治手段不建议停用,痛风合并脂肪肝的治疗原则,痛风患者中因脂肪肝导致肝酶异常的发生率约30% 痛风合并脂肪肝的治疗原则如下： 肝酶超过正常高限的3倍以上：停用其他药物，至少两类以上保肝药物联合使用 肝酶介于正常高限的2.53倍之间：两类保肝药物联合使用的同时，可小剂量使用镇痛药物。 肝酶介于正常高限的1.52.5倍之间：保肝药物使用的同时，可使用镇痛药物和小剂量促尿酸排泄药物 肝酶小于正常高限的1.5： 保肝药物使用的同时，使用镇痛药物和促尿酸排泄药物,66,Thank you!,