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1、Ion Channel Pharmacology and Ca2+ channel blockers,Ion Channel,Non-gated ion channel,Gated ion channel,背景或漏通道,始终处于开放状态,通道的开或关受到某些因素的控制,characteristics of ion channels,1. Ionic selectivity,2. gating,characteristics of ion channels,Classification of gated ion channels,1. Voltage gated channels：,2. Lig
2、and gated channels,3. Mechanically gated ion channels,见于听觉和触觉感受器,以递质和受体命名：乙酰胆碱激活的钾通道,以通过的离子命名：Na+通道、K+通道、Ca2+通道,Voltage gated channels,Sodium channels,Function- Voltage-dependent Na+ channels,Na+,Na+,Na+,-,+,-,+,神经细胞（局部麻醉药和 抗癫痫药）,心肌细胞（抗心律失常药 -钠通道阻滞药）,A,B,维持细胞膜的兴奋性和传导性,2,3,4,Potassium channels 电压依赖性钾
3、通道：Ikr,Iks, Ito, If等； 钙依赖性钾通道：BKCa,IKCa,SKCa等； 内向整流钾通道：KATP,KAch,IK1.,Voltage gated channels,在可兴奋细胞：起复极和终止动作电位的作用,在非兴奋细胞：起跨膜转运、维持细胞体积、 信号转导的作用,钾通道是决定静息膜电位，细胞兴奋性，膜复极和心律失常发生的重要因素,K+,K+,K+,-,+,-,+,K+,K+,K+,在动作电位早期出现，参与复极I相 房颤时表达升高 心肌缺血时表达降低,A,B,Function-Ito K+ currents (瞬时外向整流钾电流),0,1,2,3,4,ITo1,ITo2,K
4、+,K+,K+,-,+,-,+,K+,K+,K+,参与动作电位2，3相的主要复极电流。 抗心律失常药-钾通道阻滞药 （延长动作电位时程药物）： 主要抑制Ikr钾电流，延长心肌细胞动作电位时程，降低自律性，延长有效不应期。,A,B,Function-IKr K+ currents (快速激活的延迟内向整流钾电流),4,K+,K+,K+,-,+,-,+,K+,K+,K+,A,B,Function-Ik1 K+ currents (内向整流钾电流),参与动作电位3相复极晚期及4相静息膜电位的维持。 表达下降易致Q-T间期延长 表达升高易致Q-T间期缩短 心肌缺血和心衰时其表达下降，引起心律失常,If
5、受神经递质的调控： Ach：抑制If电流，使心率减慢 Iso：增加If电流，使心率加快,A,B,Function-If currents (起搏电流),Ach,Control,Iso,存在于窦房结、房室结和希普系统中,Calcium channels 电压门控钙通道：L,N,T,P,Q,R型,Voltage gated channels,-,+,-,+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,心脏慢反应细胞除极 （窦房结、房室结） 心肌细胞收缩性 心肌细胞动作电位平 台期钙内流 平滑肌细胞紧张性,钙通道阻滞药,A,Function- Voltage-dependent Ca2+ channels,维持2
6、相平台期,Ion channels and AP,M-R,Ach,K+,-,-,-,+,+,+,Ach敏感钾通道,Ach与M受体结合-激活Ach敏感钾通道-K+外流- 动作电位复极加快、细胞膜超极化-自律性下降。 腺苷：作用于腺苷受体，激活Ach敏感钾通道。,Function-IK(Ach) currents,窦房结，房室结和心房肌分布较多,Glucose,Glu,G-6-P,Metabolism,Signals,ATP/ADP,KATP Channel,K+,+,+,Ca2+,Ca2+,Secretory granules,磺酰脲类口服降糖药 -抑制ATP敏感钾通道， 促进胰岛素分泌。,AT
7、P敏感钾通道开放剂 -促进K+外流，细胞膜 超极化，降压、平滑肌舒张。,GLUT-2,Function-IK(ATP) currents,Drugs action on ion channel,3. Drugs action on calcium Ca2+ channel blockers,Drugs action on sodium channels Na+ channel blocker,2. Drugs action on potassium channels K+ channel blockers K+ channel openers,Calcium channel blockers,
8、类 选择性作用于L-型钙通道的药物： a类 二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等。 b类 地尔硫卓类：地尔硫卓、克仑硫卓、二氯呋利等。 c类 苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等。 d类 粉防己碱。 类 选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物 （1）作用于T型钙通道：米贝地尔、苯妥英钠。 （2）作用于N型钙通道：芋螺毒素。 （3）作用于P型钙通道：某些蜘蛛毒素。 类 非选择性钙通道调节药 主要有普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林和氟桂利嗪等。,Calcium channel blockers,1.对心脏的作用：,Pharmacological effects of Calcium
9、 channel blockers,1）负性肌力作用,2）负性频率和负性传导作用,维拉帕米和地尔硫卓作用最强,治疗室上性心律失常,2.对平滑肌的作用：,1）血管平滑肌的作用,2）对支气管平滑肌、胃肠道、输尿管及子宫平滑肌,尼莫地平舒张脑血管作用最强,治疗外周血管痉挛性疾病,Pharmacological effects of Calcium channel blockers,3.抗动脉粥样硬化：,（1）减少钙内流，减轻了Ca2+超载所造成的动脉壁损害。 （2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。 （3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 （4）硝苯地平降低细胞内胆固醇水平。,Ph
10、armacological effects of Calcium channel blockers,4.对红细胞和血小板结构与功能的影响：,（1）对红细胞影响,（2）对血小板活化的抑制作用,5对肾脏功能的影响,Ca 2+,血小板发生聚集,尼卡地平和非洛地平降低血压，增加肾血流量,Pharmacological effects of Calcium channel blockers,1高血压,硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平,机制：扩张外周血管，降低外周阻力,严重高血压：,轻中度高血压：,维拉帕米，地尔硫卓,临床应用：,对伴有冠心病者：硝苯地平,对伴有脑血管病：尼群地平,对伴有快速性心律失常：维拉帕
11、米,Clinical uses of Calcium channel blockers,2心绞痛,硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓,变异型心绞痛：硝苯地平,稳定性心绞痛：,不稳定性心绞痛：,维拉帕米、地尔硫卓,Clinical uses of Calcium channel blockers,3心律失常：,4脑血管疾病：,5其他 ：外周血管痉挛性疾病、动脉粥样硬化、支气管 哮喘、偏头痛等。,尼莫地平、氟桂嗪,维拉帕米和地尔硫卓,治疗室上性心动过速和后除极触发活动所致心律失常,硝苯地平不可用于心律失常的治疗,Clinical uses of Calcium channel blockers,血管扩张、心肌抑制,不良反应发生的机制：,Clinical uses of Calcium channel blockers,Patch-clamp technique,K+,Ca2+,Na+,+,+,-,电极,电极,-,-,探头,计算机,模数转换,膜片钳放大器,样品池,单细胞,膜片钳记录的基本模式,贴附式（On Cell 或 Cell attached） 全细胞(Whole Cell 或 Hole Cell) 膜片内向外（Inside-Out） 膜片外向外（Outside-Out）,