09秋-药理-12.ppt

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1、第十二章 镇静催眠药 Sedative-hypnotics,概述,镇静催眠药 （sedative-hypnotics） 能引起安静和近似生理性睡眠的药物 对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用。 同一药物在小剂量时可引起安静或嗜睡状态，称为镇静作用；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。,*抗焦虑药（Anxiolytics） 是指能缓解焦虑症的药物。 焦虑是指在缺乏相应的客观因素下出现的惶惶不安，坐立不定，精神紧张的不愉快情绪状态。 有明显的躯体症征侯和精神状态，患者多有心率加快，呼吸改变，出汗，恐惧、紧张、忧虑、失眠等症状。,睡眠生理学,人一生中有三分之一的 时间是在睡眠中度过，五天 不睡

2、眠人就会死去，睡眠是人的生理需要。 睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整 合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的组成 部分。 据世界卫生组织调查，27%的人有睡眠问题。,生理意义： （一）促进脑功能的发育和发展 （二）保持脑功能的能量 （三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能 （四）促进机体生长，延缓衰老 （五）增强机体的免疫功能,睡眠生理学,睡眠生理学,正常生理性睡眠可分为： 非快动眼睡眠期：NREMS （non-rapid-eye movement sleep ） 快动眼睡眠期： REMS （rapid-eye movement sleep ）,非快动眼睡眠期：NREMS,呼吸平稳，心率

3、，BP ，代谢，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动。 循环系统，呼吸系统和交感神经系统的活动水平降低，且相当稳定 全身肌张力明显下降 血压下降、心率和呼吸频率减慢，脑血流减慢，脑代谢降低，机体总能量消耗减少，而垂体的促激素分泌增多,脑电活动呈现同步化慢波，随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70100分钟 生长激素的分泌达到高峰，而肾上腺类固醇分泌达到最低 有助于躯体休息和能量储备，与机体的合成代谢有关 有利于机体的发育和疲劳的消除,快动眼睡眠期： REMS,呼吸浅快，心率，BP，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作 全身肌紧张进一步

4、下降 交感神经和副交感神经功能失调：呼吸不均匀，心率和心输出量进一步减慢减少，血压下降、脑血流量增加，有助于儿童脑生长和成人脑修复 与近期的学习能力、记忆和理解尤为密切,在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替45次 正相睡眠（慢波）：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关； 异相睡眠（快波）：与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳有关。,目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。 巴比妥类显著缩短REMS和SWS，长期用药骤停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦； 苯二氮类则延长NREMS第2期，缩短SWS，反跳较轻； 甲丙氨酯（meprobamate）则抑制REMS

5、。,药物对睡眠时相的影响各不相同,19世纪：水合氯醛，副醛，乌拉坦 20世纪： 1912年 苯巴比妥 1961年 氯氮 （利眠宁） 苯二氮类 21世纪 从苯二氮类向非苯二氮类发展 绿色食品，中药,镇静催眠药的发展史,苯二氮 类中枢性特异性药（通过BZ受体），具有速效、高效、安全。 取代了巴比妥类传统镇静催眠药而成为首选；还具有明显抗焦虑作用，也是目前临床抗焦虑药的首选药。 巴比妥类中枢非特异性药（普遍性）。随剂量增加产生镇静、催眠抗惊厥（麻醉）、麻痹死亡。曾认为是镇静催眠药一般作用规律。 60年代应用的苯二氮 类药不符合上述规律，即使很大剂量也不产生麻醉。,两类镇静催眠药的比较,巴比妥类 苯二

6、氮类 镇静 催眠 抗惊厥 麻醉 安全度 较小 大 （：有；：无）,镇静催眠药的分类,苯二氮类： 地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑 巴比妥类： 苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠 其他类： 丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯,第一节 苯二氮类,长效类：地西泮、氟西泮、氟胺西泮 中效类：氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮 短效类：三唑仑,具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物， 是目前临床最常用的抗焦虑药。,苯二氮类母核,CH2,a,b,地西泮 Diazepam,安定，为BZs类的代表药物，也是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。,药理作用与临床应用 作用机制 体内过程 不良反应,

7、体内过程,口服吸收良好 与血浆蛋白结合率高达95% 易透过血脑屏障与胎盘屏障 在肝代谢，代谢产物有活性 由尿排出,*,*,氯氮卓,去甲氯氮卓*,地莫西泮*,去甲地西泮*,奥沙西泮*,结合物,三唑仑,-羟代谢物,氟西泮,羟乙基,氟西泮,去烷基,氟西泮,肾排泄,图12-2 苯二氮卓类的代谢,Diazepam,地西泮,药理作用与临床应用,1 抗焦虑作用 焦虑症（Anxiety） （首选） 小剂量 机理：选择性抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递,药理作用与临床应用,2.镇静催眠作用 明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。 主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期。

8、临床应用时治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大，大剂量时对呼吸中枢抑制不明显；,药理作用与临床应用,2.镇静催眠作用 选择性高、安全范围大、无麻醉作用； 呼吸抑制小，不易致呼吸停止； 长期应用致耐受性和依赖性发生率低。,催眠特点,药理作用与临床应用,3.抗惊厥、抗癫痫 对破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥有效 对癫痫大发作能迅速缓解症状，对癫痫持续状态疗效显著，为首选药物。,妊娠24周以后，或正值分娩，或分娩后一两天内，孕妇忽然发生颈项强直，牙关紧闭，目睛上视，口吐白沫，四肢抽搐，不省人事，少时自醒，醒后复发的病证。又称妊娠痫证。,破伤风是由破伤风杆菌侵入人体伤口、生长繁殖、产生毒素

9、可引起的一种急性特异性感染。,前驱期表现乏力，头痛，舌根发硬，吞咽不便及头颈转动不自如等。典型表现为肌肉持续性强直收缩及阵发性抽搐，最初出现咀嚼不便，咀嚼肌紧张，疼痛性强直，张口困难，苦笑面容，吞咽困难，颈项强直，角弓反张，呼吸困难，紧张，甚至窒息。轻微的刺激（强光、风吹，声响及震动等），均可诱发抽搐发作。,药理作用与临床应用,4.中枢性肌肉松弛 有较强的肌肉松弛作用 可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。,药理作用与临床应用,5.其他 较大剂量可致暂时性记忆缺失。 较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可

10、致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。 较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。,作用机制,BZ类的中枢作用与药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关。,GABAA是一个大分子复合体，为 配体-门控性氯通道。,作用机制,在Cl-通道周围含有5个结合位点：,-氨基丁酸（GABA） BZ类 巴比妥类（barbiturates） 印防己毒素（picrotoxin） 乙醇（ethanol）,GABAA受体含有14个不同的亚单位,作用机制,GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超极化，使神经元兴奋性降低

11、。,BZ类与GABAA受体结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加Cl-通道开放的频率而显示中枢抑制效应。,作用机制,BDZ+BDZ1-R BDZ+BDZ1-R复合物 促GABA与GABA R结合 Cl通道开放频率 Cl通道内流 细胞内超极化,不良反应,连续用药：嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降 大剂量：偶致共济失调 长期用药：产生耐受性；甚至成瘾 过量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂 氟马西尼 flumazenil。,运动性失调: 为运动时出现的共济失调，动作缺乏节奏性，准确性和协调性。表现为运步时整个身躯摇晃，步态笨拙，举肢很高，用力踏地，如“涉水样”步态。提

12、示深部感觉障碍。见于大脑皮层(颞叶或额叶)，小脑，脊髓(脊髓背根或背索)及前庭神经或前庭核，迷路的损害。,静止性失调:为动物在站立状态下出现的体位平衡失调现象。表现为头和体躯摇摆不稳，偏斜，四肢肌肉紧张力降低，软弱，常以四肢叉开站立而力图保持体位平衡，如“醉酒状”。提示小脑，前庭神经或迷路受损害。,在运动时肌群动作相互不协调所导致动物体位和各种运动的异常表现，称为共济失调。,药物相互作用,与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中枢抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。 肝药酶诱导剂合用可显著加快其代谢，增加清除率，t1/2缩短；应用肝药酶抑制剂可抑制其在肝脏的代谢，导致清除率降低

13、，t1/2延长。,其他苯二氮类,氯氮 Chlordiazepoxide 奥沙西泮 Oxazepam 硝西泮 Nitrazepam 艾司唑仑 Estazolam 氟西泮 Flurazepam 三唑仑 Triazolam 劳拉西泮 Lorazepam,第二节 巴比妥类,构效关系 巴比妥酸的巴比妥 类衍生物,1.侧链延长，中枢抑制作用加强，体内稳定性，作用维持 时间（超过6个碳，中枢抑制作用消失，呈兴奋作用） 2.侧链有分枝or不饱和者，脂溶性，起效快，作用时间短， 若引入苯环，不但有催眠作用，而且增强抗惊厥作用。 3.C2位的O被S取代，立即生效维持时间更短,亚类 药物 显效时间 作用维持时间 主

14、要用途 （小时） （小时）,长效 苯巴比妥 0.51 68 抗惊厥 巴比妥 0.51 68 镇静催眠 中效 戊巴比妥 0.25 0.5 3 6 抗惊厥 异戊巴比妥 0.25 0.5 3 6 镇静催眠 短效 可可巴比妥 0.25 2 3 抗惊厥镇静催眠 超短效 硫喷妥 iv立即 0.25 静脉麻醉,巴比妥类作用与用途比较,体内过程,脂溶性高低与药物起效快慢、作用维持时间长短的关系 口服或肌肉注射均易吸收，并迅速分布于全身组织、体液，也易通过胎盘进入胎儿循环。 硫喷妥再分布到脂肪组织 苯巴比妥类多是肝药酶诱导剂 尿液pH对苯巴比妥的排泄影响较大。 当尿液碱化时，该药解离增多，肾小管再吸收减少，排出

15、增加。因此，在苯巴比妥中毒时，可用碳酸氢钠碱化尿液以促进药物排泄。,巴比妥类药的作用、应用,浅,深,药理作用和临床应用,镇静催眠 小剂量镇静，中等剂量催眠，缩短REM 抗惊厥、抗癫痫 苯巴比妥 麻醉前给药及麻醉 增强中枢抑制药作用,作用机制,1、增强GABA作用： （非麻醉剂量）,延长Cl-通道开放时间,2、拟GABA作用：（较高浓度） 即在无GABA时也能直接增加Cl-内流。,不良反应,后遗效应（宿醉现象） 耐受性 依赖性（习惯性、成瘾性） 急性中毒 诱导肝药酶,巴比妥类药物中毒的抢救,对因治疗,上吐（高锰酸钾洗胃）,下泻（硫酸钠导泻）,碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠）,强迫利尿（饮水/输液/利

16、尿药）,血液透析,对症治疗,维持呼吸及血循环的功能（如人工呼吸、吸氧、输液、升压药、保温等）。,血液透析是根据膜平衡原理，将患者血液通过一种有许多小孔的薄膜(或管道，医学上称半透膜)，这些小孔可以允许比它小的分子通过，而直径大于膜孔的分子则被阻止留下，而半透膜又与含有一定化学成分的透析液接触。,血液透析法（简称血透）又称人工肾，也有人叫肾透析或洗肾。,透析时，患者血液流过半渗透膜组成的小间隙内，透析液在其外面流动，红细胞、白细胞和蛋白质等大的颗粒不能通过半渗透膜小孔；而水、电解质以及血液中代谢产物，如尿素、肌酐、胍类等中小物质可通过半透膜弥散到透析液中；而透析液中的物质如碳酸氢根和醋酸盐等也可

17、以弥散到血液中，达到清除体内有害物质，补充体内所需物质的目的。,禁忌证,支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制 严重肝功能不全,药物相互作用,Barbiturates药物是肝药酶诱导剂，提高药酶活性。加速自身代谢的同时，还可加速其他药物经肝代谢， Barbiturates与某些药物合用可加速某些药物的代谢速度，缩短其作用时间，减弱其作用强度，往往需加大剂量才能奏效。 而当停用barbiturates药物以前，又必须适当减少某些药物的剂量，以防发生中毒反应。,第三节 其他镇静催眠药,丁螺环酮 Buspirone 水合氯醛 Chloral hydrate 甲丙氨酯Meprobamate,药物治疗失眠的

18、基本原则,1、应用最小有效剂量 2、间断用药（每周24次） 3、短期用药（不超过34周） 4、逐渐停药 5、防止停药后复发,论巴比妥类药物与爱情,巴比妥类是巴比妥酸衍生物。爱情是感情衍生物。 巴比妥类药物可分为四类，长效类（苯巴比妥），中效类（异戊巴比妥），短效类（司可巴比妥）和超短效类（硫喷妥钠）。爱情分四类，长效类（白头偕老），中效类（结婚后又离），短效类（恋爱后分手）和超短效类（一夜情）。 药理作用巴比妥类药物对中枢神经系统表现普遍性抑制作用，随着剂量的增加作用也由弱变强。相继表现镇静，催眠，抗惊厥及抗癫痫，麻醉的作用。爱情对中枢神经系统表现普遍兴奋作用，随着剂量的增加作用也由弱变强。具

19、体表现因人而异。基本会出现心跳加快，激动，爱得越深，越有可能出现类似惊厥及癫痫症状，同时爱情的麻醉作用也不容忽视。 作用机理巴比妥类药物的中枢作用与其激活受体有关。爱情对与中枢的作用与其激活“情窦”受体有关。,体内过程巴比妥类药物口服或肌肉注射均易吸收，并迅速分布于全身组织，体液。爱情通过各种途径均可产生，并迅速分布于每一寸神经。 巴比妥类药物进入组织的速度和其脂溶性成正比。爱情深入人心的速度和其综合指标有关（包括金钱，性格，生活阅历，爱好等等。） 不良反应 巴比妥类：“后遗效应”，服用后，次晨可出现头昏，困倦，嗜睡，精神不振，称为“宿醉”。对于爱情：约会次日会同样出现头昏，困倦，嗜睡，精神不

20、振，至下一次约会可自动消失。 巴比妥类：“耐受性”表现为药效逐渐降低，需加大剂量才能维持原有的作用。爱情：“耐受性”表现为效用逐渐降低，需加大剂量才能维持原有的作用。爱情需要不断的上升发展，才能保持其对人体产生的效应。 巴比妥类：“依赖性”，长期服用巴比妥类药物会使患者产生对该药的精神和躯体依赖性，导致对该药的习惯和成瘾。爱情的不良反应同巴比妥。长期处于爱河的人对爱情会有精神和躯体依赖性。导致对爱情的习惯和成瘾。如强行戒断会产生强烈的痛苦，其不良影响将远远大于巴比妥类药物。 中毒和解救一次大量服用巴比妥可导致急性中毒。解救可采用维持呼吸和循环，必要时可用中枢兴奋药。爱情一次用情太深可导致急性中毒，解救时可以用一种叫做时间的东西，必要时还要痛斩情丝。,