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1、类风湿关节炎及关节病,南京医科大学第一附属医院 风湿免疫科,流行病学调查 （以16岁以上人群为例）,类风湿关节炎为0.32%0.36% 强直性脊柱炎约为0.25% 系统性红斑狼疮约为0.07% 原发性干燥综合征约为03% 骨性关节炎在50岁以上者可达50% 痛风性关节炎也日益增多,概述,RA是一个以对称性、多关节慢性炎性病变为主要特征的异质性、系统性疾病。 病理表现：外周可动关节的滑膜炎(synovitis)， 临床表现为关节疼痛、肿胀、活动受限，继而软骨破坏和骨侵蚀，最终关节畸形、功能障碍。 RA病程多种多样，20%为自限型，70%为慢性反复发作型。10%为进行式，又称恶性类风湿关节炎。 R
2、A为全球性疾病，无明显区域与种族差异。 我国的患病率在0.3%左右，任何年龄均可发病，高发年龄4060岁，女性为男性的23倍,病因(Etiology),RA病因尚不清楚 与机体因素即遗传素质有关 与环境因素有关。,病因-遗传素质（susceptibility）,与类风湿关节炎关联的HLA-DR分子： HLA- DR4的B链的第三高变区第7074位点的氨基酸序列。这段氨基酸序列称为共同表位（shared epitope），被认为是RA易感性的遗传基础。它出现在RA患者的频率明显高于正常人群。同时，该表位的量又与病情严重性呈正相关。,病因-感染因素 （infectious agents）,感染是引
3、起RA发病或激发免疫反应启动的因素： EB病毒、逆转录病毒、支原体、分枝杆菌、肠道杆菌等被怀疑是引起RA的病原体。 慢性感染持续存在或感染仅早期存在，激发免疫反应后被清除，但免疫反应则持续存在 EB病毒gp110有与共同表位相同的一段氨基酸序列，提示可能分子模拟的存在。,发病机制,环境中抗原与自身抗原相似发生交叉反应 入侵抗原被滑膜细胞吞噬、加工、处理，与细胞表面HLA-DR抗原分子结合成复合物，并将抗原信息传递给T淋巴细胞 激活T辅助淋巴细胞,释放多种可溶性介质如IL-2、3、4，IFN，刺激巨噬细胞产生IL-1、6，TNF等作用于滑膜成纤维细胞及软骨细胞产生金属蛋白酶、胶原酶和其他蛋白酶导
4、致炎症、坏死及血管翳形成。 T细胞的激活的IL-2，巨噬细胞产生的IL-6，导致B细胞分化成浆细胞，产生自身抗体。,病理,基本病理改变： 滑膜炎(synovitis ) 急性期： 滑膜细胞充血水肿，衬里细胞和衬里下层细胞炎症细胞浸润，大量细胞因子、炎症介质、蛋白水解酶和金属蛋白酶等导致炎症反应和关节破坏。慢性期：滑膜肥厚,呈绒毛样增生，形成血管翳 血管翳（pannus）血管翳是在滑膜和软骨及骨交接面处一种特殊的血管结缔组织,即绒毛样组织增生,是关节破坏的病理基础。 类风湿血管炎 （vasculitis）可在任何组织发生，累及中小动脉可涉及肢体、周围神经及内脏器官。 类风湿结节（ rheumat
5、oid nodules ）重要的关节外病变，结节中心为纤维素样坏死和含IgG 免疫复合物的无结构物质，周围是呈栅状排列的成纤维细胞，外周有单核细胞、淋巴细胞和浆细胞，呈典型的纤维肉芽组织。可能是小血管炎后的一种肉芽肿性反应,膝关节镜下示增生充血之RA滑膜，形成粗大的绒毛,临床表现,类风湿关节炎大多缓慢而隐匿的方式起病。 全身症状：出现关节症状前有数周的低热、乏力、全身不适、体重下降等症状。 关节症状： 是RA患者最主要的症状，早期为滑膜炎，经治疗后有一定可逆性，晚期为关节结构破坏，一经出现很难逆转。 关节外表现：常是RA病情严重或病变活动的征象。,临床表现-关节表现,关节症状表现：晨僵、疼痛与
6、压痛、关节肿胀、活动受限、关节畸形。 关节症状特点：慢性，对称性，周围性多关节炎，呈慢性且反复发作，病情的发展和转归个体差异很大. 好发部位：腕关节、指掌关节（metacarpal phalangeal）、近端指间关节（proximal interphalangeal）及足趾关节。其次为肘、肩、踝、膝、颈、颞颌及髋关节，远端指间关节、脊柱及骶骼关节极少受累。,临床表现,关节表现 晨僵（morning stiffness）：病变关节在夜间静止不动后出现较长时间的僵硬，于充分活动后（至少1小时）缓解。晨僵时间的长短与关节炎症的程度呈正相关，常被作为观察本病活动指标之一。 关节疼痛及压痛：大小关节均
7、可受累，手关节三区至少一个受累，两侧同时累及，但非绝对对称。 关节肿胀：梭形肿胀，表面无皮肤发红（白肿）,临床表现,关节功能障碍 由于关节肿痛和畸形患者通常有关节活动障碍。美国风湿病学院的RA关节功能分级： 级日常活动不受限； 级有中等程度的关节活动受限，但能满足日常活动需要； 级关节有明显的活动受限，不能从事大多数职业或不能很好地照料自己； 级丧失活动能力或被迫卧床或只能坐在轮椅上。,鹅颈样改变,纽花样改变,关节畸形：如尺侧偏斜、关节脱位及过伸所致的“鹅颈样”、“钮扣花样”畸形、膝关节外翻等。,临床表现,腕、掌指、近端指间、远端指间关节对称性病变后畸形。右手第二、三掌指关节肿胀，其余关节有屈
8、曲、外展，手背骨间肌及大鱼际肌萎缩,早期RA，近端指间关节呈梭形肿胀,对称性掌指、近端指间、远端指间 关节炎后造成的天鹅颈样畸形,临床表现,关节外表现 类风湿结节和类风湿血管炎 肺部表现：间质性肺炎、胸膜炎 、肺内类风湿结节 心包炎: 常无明显临床症状(少量心包积液) 神经系统：腕管综合征 血液系统：慢性病性贫血, Felty综合征 肾脏及胃肠道较少，与长期服用NSAIDs有关,临床表现关节外表现,类风湿结节(rheumatoid nodule) 是本病较特异的皮肤表现，出现在2030的患者。表现为单个或多个，大小可数毫米 至数厘米，质如橡皮样，无触压痛或轻触痛，多位于关节隆突部及受压部位，如
9、鹰嘴突附近、枕部、膝关节上下、跟腱等。偶尔出现在心、肺、脑处的类风湿结节可引起系统性症状。 类湿结节的出现是RA病变活动的征象。,临床表现关节外表现,类风湿血管炎 可出现于多个系统，表现为甲床皱壁及指垫部碎片状棕色梗塞出血，掌红斑，下肢或骶部溃疡，指端坏疽，眼底血管炎引起视力障碍或失明等。,足趾关节炎变造成的拇趾外翻及足趾屈曲畸形，小腿有RA血管炎后的溃疡,临床表现关节外表现,肺部病变： 胸膜炎：尸检胸膜炎可达50%，临床见于约10患者，表现为单侧或双侧少量胸水等。 类风湿结节发生在肺，可见单个或多个结节样改变(液化后可形成空洞)、 类风湿尘肺：矿工患RA时，可发生肺内结节性肉芽肿，类风湿尘肺
10、(Caplan综合征)。 肺间质性病变：见于约20患者，多无临床症状，仅在肺功能和肺X线或高分辨率CT发现异常。少数可发展为慢性纤维性肺泡炎。 心包炎 常无临床症状，超声心动图约30%的患者有为小量心包积液。,双侧胸腔积液、 心包积液， 是RA的一个 关节外表现,临床表现-关节外表现,肾脏 RA很少肾脏累及，若出现尿异常则应考虑为 继发于抗风湿病药物如非甾类抗炎药、青霉胺、金制剂治疗后的继发性肾损害或并发肾脏淀粉样变 胃肠道 RA本身影响胃肠道较少见，患者出现上腹不适、食欲减退，甚至黑便时要注意考虑抗风湿药物尤其是非甾体抗炎药所致。,临床表现关节外表现,神经系统 由于关节病变压迫及血管炎病变所
11、致 脊髓受压可出现双手感觉异常和力量的减弱； 正中神经在腕关节处受压出现腕管综合征(Carpal tunnel syndrome)， 表现为 桡侧三个半手指痛觉减退，可伴有鱼际肌萎缩，拇指外展或与食指对合困难； 硬脑膜类风湿结节可引起脑膜刺激征等,临床表现关节外表现,血液系统 最常出现轻至中度低色素贫血，为慢性病性贫血，有铁利用障碍，也可由于服用非甾类抗炎药造成胃肠道长期少量失血所致。 血小板增高见于活动性病人。 Felty综合症：指RA患者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。,临床表现关节外表现,眼 继发性干燥综合症 巩膜外层炎 表示病情活动 葡萄膜炎 药物引起眼疾：如激素
12、引起白内障、青光眼；氯喹引起角膜、视网膜病变。 淀粉样变,实验室检查,一般检查：ESR、血常规Hb 免疫学检查：RF滴度120 ， RA患者80%阳性 CRP ANA(+) 占10%20% 免疫球蛋白增高 滑液检查：半透明或不透明，黄色，粘度差，细胞数510万/ml，N 50%90% RF（+）,关节液的鉴别,实验室检查,RF（rheumatoid factor） RF分为IgG ， IgM，IgA型。 IgG型在关节腔造成关节损伤 乳胶凝结法测定的是血清IgM型RF。 正常人不超过5%RF阳性 RF阳性不一定全是类风湿关节炎 其他CTD可阳性如SLE、pSS、SSc等 病毒性肝炎、TB、麻风
13、、SBE可阳性 RF阴性不完全排除RA。,实验室检查,RA早期诊断指标 RA33/36抗体 抗角蛋白抗体（AKA） 抗核周因子 抗Sa抗体 抗CCP抗体 以上抗体中两项同时阳性者91.3%可确诊RA。,特殊检查,X线检查 期正常或关节面下骨质疏松 期关节面下骨质疏松，关节间隙狭窄 期明显关节面囊性破坏或骨质侵蚀 破坏，关节半脱位 期除、期改变外，并有纤维化或 骨性强直,手X相，示各关节端骨质稀疏，X线I期,手X相示近指、掌指关节间隙狭窄，左食指掌指关节有可疑侵蚀样改变，RAX线第期,同一患者，二年后掌指关节端骨出现穿凿样破坏， 以右第I掌指关节最为明显，RAX线第期,同一患者，五年后部分指关节
14、已呈骨性强直， 以右中指及左食指远端指关节最为明显， 右腕骨诸骨有融合，RA期,诊断标准,1987年美国风湿病学会类风湿关节炎分类标准 1晨僵至少1小时，6周。 23个或3个以上关节肿痛，6周。 3腕、掌指、近端指间关节肿痛，6周。 4对称性关节肿痛，6周。 5皮下结节。 6手X线像改变（至少有骨质疏松及关节间隙狭窄）。 7类风湿因子阳性（滴度1：32） 以上条件中具备4项或4项以上者可诊断为类风湿关节炎,2010 ACR/EULAR 类风湿关节炎分类标准,2-10大关节（1分） 1-3小关节（2分） 4-10小关节（3分） 超过10个小关节（5分) 血清学 低滴度阳性指的是国际单位值高于正常
15、值上限，但是低于正常值上限3倍。高滴度阳性指的是国际单位值高于正常值上限3倍。,2010 ACR/EULAR 类风湿关节炎分类标准,RF和ACPA阴性（0分） -RF和ACPA，至少有一项是低滴度阳性。（2分） -RF和ACPA，至少有一项高滴度阳性（3分） C：急性期反应物 （至少需要1项结果) - CRP和ESR均正常（0分） - CRP或ESR异常（1分） D：症状持续时间 【症状持续时间指的是评估时，患者自己报告的受累关节滑膜炎体征或症状（如疼痛，肿胀，触痛）的持续时间，不论是否经过治疗。】 -6周（0分） - 6周（1分） 注：在A-D内，取病人符合条件的最高分。例如，患者有5个小关
16、节和4个大关节受累，评分为3分。 ACPA:ACPA是anti-citrullinated protein antibody，即抗瓜氨酸化的蛋白抗体 判断：大于等于6分诊断,诊断标准,RA病情活动性的判断通常使用以下标准 1休息时有中等程度的疼痛。 2晨僵1小时 3有三个以上的关节肿胀 4关节触痛8个关节 5血沉28mm/小时 符合上列4项者可诊断为RA活动,鉴别诊断,风湿性关节炎：发病前有链球菌感染史，大多起病较急，游走性大关节疼痛无晨僵，无关节破坏，心脏常受累，血清抗链球菌溶血素O阳性，而类风湿因子阴性，阿司匹林疗效较好。 强直性脊柱炎 多见于男性，年龄多在1530岁，主要侵犯骶髂关节及脊
17、柱，易导致关节骨性强直、椎间韧带钙化，脊柱X线呈竹节样改变。手足关节极少受累，多不对称，以下肢大关节多见。RF阴性，HLA-B27阳性。 骨关节炎 为退行性骨关节病多见于中年以上病人，65岁以上的人普遍存在，也有发生在20-30岁病人，以负重关节如膝、髋、脊柱受累多见，受累关节疼痛在活动后加重，无晨僵或晨僵轻，无发热等全身症状。血沉正常。类风湿因子阴性。X线相可见关节间隙狭窄、软骨下骨硬化、边缘性骨赘及囊性变。一般无侵蚀性改变。 系统性红斑狼疮 早期出现手部关节炎时难与RA相鉴别，亦易患于年轻女性，有面部红斑及多脏器损害，血清ANA、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阳性，X线检查无关节侵蚀性改变。
18、,强直性脊柱炎,AS,OA,治疗,RA治疗目的 减轻疼痛、肿胀，缓解症状； 纠正免疫紊乱； 控制病情发展； 防止关节破坏和畸形； 保护关节功能。 RA治疗原则 早期治疗 新药使用 联合用药 远期观察,治疗本病的目的是： 1.减轻或消除患者因关节炎引起的肿痛，压痛、晨僵或关节外症状。 2. 控制疾病的发展，防止和减少关节骨的破坏，达到较长时间的临床缓解，尽可能的保持受累关节的功能； 3. 促进已破坏的关节、骨的修复。为达到上述目的，早期诊断和尽早的进行合理治疗是极为重要的。 治疗措施：一般治疗，药物治疗，外科手术治疗，其中以药物治疗最重要,治疗-RA治疗策略,遗传因素 病毒感染,免疫异常,炎症反
19、应,疼痛 机能障碍,基因治疗 抗感染治疗,免疫疗法,抗炎治疗,止痛、恢复关节功能,疫苗 抗病毒治疗,DMARDs 血浆置换 X线照射,NSAIDs 皮质激素,止痛药 物理治疗 手术治疗,治疗RA药物治疗,非甾体抗炎药（NSAIDs）nonsteroid anti-inflammatory drugs 是最常用的抗风湿药。 作用快，疗效好，能缓解症状但不能阻止RA病情的进展。 作用机制是抑制细胞分泌环氧化酶（COX）减少其代谢产物前列腺素的合成达到抗炎作用。 副作用主要是胃肠道反应和肾毒性 COX新理论 常用药物：非选择性COX2抑制剂,非甾体抗炎药,常用药物： 非选择性COX2抑制剂 水杨酸类
20、：阿司匹林 灭酸类：消炎痛25mg，tid. 芬酸类：芬必得 0.3,bid 二氯芬酸：扶他林25mg,tid or75mg,qd 舒林酸：奇诺力 选择性COX2抑制剂 尼美舒利 美洛昔康 特异性COX2抑制剂 塞来昔布 依托考昔,非甾体类抗炎药物,为环氧化酶(COX)抑制剂 COX-l （体质酶） COX-2 （诱导酶）：表达在单核、巨噬、滑膜和软骨等细胞,COX理论,传统 NSAID 的羧基端与 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸结合,COX异构体理论 (1990s),改变病情药（DMARDs） disease modifying anti-rheumatic drugs,甲
21、氨蝶呤（MTX） 目前为最常用的二线药物10mg,每周一次，有口腔炎、骨髓抑制 抗疟药 注意视网膜损害 柳氮磺吡啶（SASP）肝损、胃肠道症状 青霉胺 注意肾脏损害 金制剂：分注射金和口服制剂，常用金诺芬 中药：雷公藤多甙、帕夫林等 来氟米特：二氢乳清酸脱氢酶抑制剂,治疗RA药物治疗,慢作用抗风湿药 通过抑制免疫反应的不同阶段、不同环节发挥抗风湿作用。 一般起效慢，能缓解病情，但控制病情进展尚不理想，缓解疼痛作用差。对关节外症状有效。 副作用明显。 包括改变病情药（DMARDs）和细胞毒药物,治疗RA药物治疗,糖皮质 激素 具有明显的抗炎和免疫抑制作用。 常用于以下情况：有关节外症状者；非甾体
22、抗炎药及慢作用药尚未起效，而关节炎症状严重者；用于关节腔局部注射。 常用小剂量给药，每日剂量不宜超过泼尼松10mg，并逐渐以非甾体抗炎药代替。有系统性症状的患者大剂量给药，每日3040mg，症状控制以后减量，以每日10mg以下的剂量维持治疗。 大剂量、长期给药可因骨质疏松而加重畸形。,治疗RA药物联合治疗方案,RA患者的骨破坏多发生在发病后的12年，早期选择作用机制不同，副作用各异的药物联合用药，治疗作用相加或协同，副作用不会相加 两种慢作用药可同时选用，但不可两种NSAIDs同时用药。 常用的联合方案 羟氯喹（或氯喹）+ MTX； 羟氯喹 + 柳氮磺胺吡啶； MTX + 柳氮磺胺吡啶 + 羟氯喹或青霉胺或环胞素； MTX + 金诺芬 。,生物制剂,肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂 重组可溶性TNF受体融合蛋白:商品名 Enbrel， TNF单克隆抗体：Etanercept infliximab:嵌合性（人/鼠）单克隆抗体,RA非药物治疗,手术治疗 滑膜切除术 矫形手术 关节置换 康复治疗 锻炼 器械治疗,预后,预后因人而异， 约10%患者在短期发作后可以自行缓解，不留后遗症； 15%患者在极短的12年间进入关节和骨的明显破坏； 大多数患者出现发作与缓解交替过程。并出现轻重不等的关节畸形和功能受损。,谢谢！,