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1、糖尿病药物治疗及进展,岳阳市一人民医院内分泌 孙清元,惊人的数字！,目前在上海、北京、广州等大城市糖尿病患病率已达8%左右,亦即每12个成人中就有一人患糖尿病 按IDF的估算,我国每年将有新发糖尿病患者101万,亦即每天有新发糖尿病患者2767人,或每小时有新发糖尿病患者115人,糖尿病治疗五驾马车,糖尿病教育贯穿治疗的始终，减少无知所付出的代价！,糖尿病的药物治疗,口服降糖药 胰岛素,正常的食物代谢过程,胰岛素帮助葡萄糖 在组织细胞中的转运和利用 ,糖原分解,胃肠道吸收葡萄糖,胰腺分泌胰岛素,口服降糖药的分类,促胰岛素分泌剂 1）磺脲类 2）苯甲酸类 增加胰岛素的敏感性 1）双胍类 2）胰岛
2、素增敏剂 葡萄糖苷酶抑制剂,磺脲类药物的作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性的结合，关闭K+通道，使膜电位改变，开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌。 外周作用： 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗,不同亚型KATP通道的分布及特性,SUR1/Kir6.2:主要分布于胰腺B细胞 SUR2A/Kir6.2:存在于心脏组织 SUR2B/Kir6.X:SUR2B和Kir6.1或Kir6.2共同表达形成的通道，与血管平滑肌细胞上通道具有相同的钾通道调节因子。 *SU类药物选择作用越高，心血管付作用越小。,第三代磺脲类药物 格列美脲,所结合的SU受体部位
3、于65KD亚单位（不是140KD亚单位）结合快，解离快。 降糖作用显著，有效药物浓度低。 刺激胰岛素分沁作用轻，可延缓B细胞功能衰竭。 低血糖事件发生率低。 对钾通道选择性好。 增加体重不明显。 胰外降糖作用明显。 每曰服一次，依从性好。,磺脲类药物的付作用,主要付作用为低血糖 -低血糖的发生不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，可导致永久性神经损害。 可能的不良心血管反应。 过敏、消化道反应等。,苯甲酸类,瑞格列奈；那格列奈 与SU类结合位点不同。同为胰岛素促泌剂。 能恢复早时相的胰岛素分泌。 起效快、消失快，1h内达到最大血药浓度。 92%原型从粪胆排出，可在肾功能不全的2型糖尿
4、病患者中安全使用。 低血糖发生率低。,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,双胍类药物,种类：苯乙双胍；二甲双胍 作用机理未明：可能为： *减少肝脏葡萄糖的输出 *促进外周组织葡萄糖的利用 *减少小肠葡萄糖的吸收。 为2型糖尿病肥胖患者的
5、首选药物 从肾脏中清除,二甲双胍的优点,降糖作用显著，存在剂量效应关系。最小0.5g，最佳2.0g，最大2.5g 在治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸酸中毒 使用范围广，肥胖、胰岛素增高者首选 不增高胰岛素水平，不增加体重，可保护B细胞。 具有调脂、抗凝作用 单独用不发生低血糖,双胍类药物的付作用,常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸酸中毒 多发于老年人、肾功能不全的患者、其他可能伴有酸中毒的疾病 服用苯乙双胍的患者相对较多发,胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类,高选择性激活PPARr，增加胰岛素的敏感性。促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖撮取。 曲格列酮主要从肝脏排泄，罗
6、格列酮主要经肾排泄,噻唑烷二酮类药物的付作用,头痛、乏力、腹泻 与SU类或胰岛素类合用，可发生低血糖 部分患者体重增加。 可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少,葡萄糖苷酶抑制剂,作用机理：,葡萄糖苷酶的付作用,主要为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻,22,目前2型糖尿病治疗面临的问题,Is there a solution?,随着2型糖尿病的进展:,HbA1c, PPG及FPG 控制愈加困难,体重增加,治疗增加了低血糖风险，影响达标,细胞功能逐渐减退,什么是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）?,包含31个氨基酸的多肽 在胃肠道L细胞（及后脑/下丘脑神经元）中，
7、由胰高血糖素原剪切而来 由摄取的食物刺激分泌 Incretin家族成员 Incretins是一组天然的糖调节多肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员,GLP-1对各靶组织的作用,Drucker DJ. Cell Metab. 2006,3:153-65,血糖逐渐恶化,体重增加,增加低血糖风险,细胞功能逐渐减退,问题,GLP-1,有效降低血糖 增加胰岛素分泌及生物合成， 降低胰高血糖素分泌 延缓胃排空速度 增加细胞量（动物模型）,延缓疾病进展 增强细胞葡萄糖敏感性 增加细胞量（动物模型）,体重减轻 延缓胃排空速度 增强饱腹感 减少食物摄入,不增加低血糖风险 血糖依赖性增加胰岛素
8、分泌,Adapted from Vilsbll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220224.,2型糖尿病患者 (n=6),健康个体 (n=6),i.v. bolus GLP-1 (15 nmol/l),Intact GLP-1 (pmol/l),Time (min),5,5,15,35,45,0,500,1000,25,t = 1.52.1 minutes (i.v. bolus 2.525.0 nmol/l),酶切 高清除速率 (49 l/min),内源性GLP-1由于半衰期极短， 临床应用受到限制,如何使GLP-1的治疗成为现实？,抵抗DPP
9、-IV降解的GLP-1类似物 （ GLP-1受体激动剂，Incretin拟似物） 如 Liraglutide，Exenatide 目的： 提高血浆浓度，延长作用时间达到治疗要求 抑制DPP-IV活性 （DPP-IV抑制剂，Incretin增强剂） 如Vildagliptin，sitagliptin 目的： 防止内源性GLP1降解，提高血浆浓度,口服降糖药物的联合应用,糖尿病胰岛素治疗,1921 ,Canada,Banting & Best 1921,Ted Ryder -首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素分泌和代谢,基础状态: 血糖70-110mg/dl, 分泌1u/1h 高血糖
10、时: 分泌5u/1h 低血糖时 (30mg/dl ): 停止分泌 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍; 半衰期: 内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P : 5% 在肝脏代谢; C-P半衰期 : 11.1 min; C-P 外周血浓度是胰岛素的5倍,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,胰岛素分泌与血糖的关系,正常人静脉注射葡萄糖后 胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌 第二时相：延迟分
11、泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,300 200 100 0,0 20 40 60 80,时间(分钟),血 浆 胰 岛 素,第一时相,第二时相,葡萄糖= 7.9mmol,餐后高血糖加速细胞功能衰竭,UKPDS,细胞功能(%),诊断后年数,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病重要的发病机制 胰岛素分泌缺陷随病程的延长而加剧 大部分糖尿病病人最终需要胰岛素来控制血糖,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷： 2型糖尿病发病机理,2型糖尿病的病
12、理生理: 餐时胰岛素分泌缺陷,FPG 8 mmol/l,FPG 12 mmol/l,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,平均胰岛素 (nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,2型糖尿病患者,2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,纠正胰岛B细胞功能障碍 2型糖尿病治疗的重要组成部分,口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在 B细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因 补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段,胰岛素的历史,1889
13、年 胰腺与糖尿病的关系 -德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病 1921年 制备出胰岛素 -Banting和Best 1926年 重结晶胰岛素 -重结晶胰岛素于40年代开始广泛应用 1936年 PZI -与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间 1946年 NPH -N,中性; P,鱼精蛋白; H,Hagedorn-发明者,胰岛素的历史,1961年 中性胰岛素 1970年 单峰胰岛素 -胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的 发展(层析技术) 1973年 单组份胰岛素 -离子交换技术、分子筛技术 1980年 半生物合成人胰岛素 -化学修饰，酶切割技术 1981年 生物合成人胰岛素 -基因重
14、组(rDNA) 1992年 胰岛素类似物 -短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素(诺和锐TM) -长效类似物：Detemir 、Glargin,药用胰岛素种类,动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰岛素 预混人胰岛素 胰岛素类似物 速效胰岛素类似物 预混胰岛素类似物 长效胰岛素类似物,胰岛素的来源和纯化,动物胰岛素：猪、牛 人胰岛素：人工合成 两种合成方式： 大肠杆菌 酵母菌（yeast) 人和动物的差别： 结构 纯度 亲水性,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Ty
15、r,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,S,S,基因重组人胰岛素具有最低的免疫原性,抗体浓度（0.1u/L）为阳性,使用单组份猪胰岛素治疗 （n=48）,使用单组份人胰岛素治疗 （n=15）,IgG胰岛素抗体（u/L）,IgG胰岛素抗体（u/L）,0.
16、1,0.3,0.9,0.7,0.5,0.3,0.1,0.9,0.7,0.5,Peacock I.et al。 The Lancet, January 1983: 149-152,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）,胰岛素按作用时间分类,超短效 速效胰岛素类似物： Aspart, Lispro 短效胰岛素 可溶性胰岛素: 普通胰岛素，人短效胰岛素 中效胰岛素 锌或鱼精蛋白悬浊液： NPH,预混人胰岛素 长效胰岛素 锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : Detemir，Glargine,速效胰岛素类似物在单体相互作用区引入突变,
17、氨基酸 B28 B29 T50% 人胰岛素 Pro Lys 2 hour 诺和锐 Asp Lys 1 hour 优泌乐 Lys Pro 1hour,1,20 28,28 20,1,Long-acting Or intermediat insulins,胰岛素在皮下组织的吸收,Short-acting (soluble) insulin,Tissue-bound insulin,Insulin crystal or particle,Hexamer,Dimer,Monomer,Dissolution,Dissociation,Diffusion,Capillary,Monomer,Aspart(
18、诺和锐) 与Lispro的区别,23 24 25 26 27 28 29 30,Insulin,Aspart,Lispro,23 24 25 26 27 28 29 30,常规人胰岛素,迅 速 解 离,胰岛素类似物 Aspart，Lispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,双相胰岛素的概念-人胰岛素30R,双相胰岛素的概念-人胰岛素30R,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐30 -更好的模拟生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐30,长效胰岛素类似物,诺和平（Detemir） 甘精胰岛素（Gl
19、argine）,诺和平（Detemir）LysB29（N-tetradecanoyl十四烷酸des（B30）human insulin,诺和平的生理特点,特异的与白蛋白结合 白蛋白结合延长了： 从皮下注射点的吸收 循环中诺和平的吸收 白蛋白缓冲了诺和平胰岛素活性的变异 无安全顾虑,诺和平长效的机理,在皮下注射点 六聚体的稳定性 白蛋白结合 六聚体间相互作用 在循环中 白蛋白结合 在组织间液 白蛋白结合,长效胰岛素类似物glargine,NH2端增加了2个精氨酸，致等电点由5.3提高到6.7 在A链A21位置电荷中性的甘氨酸取代天门冬氨酸，致六聚体更加稳定 少量锌30mg/L加入配方，导致皮下形
20、成结晶，延缓吸收 在微酸性环境（ph4.0)可溶，但在电中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收,2型糖尿病胰岛素生理性 治疗方案,恢复胰岛素早期分泌 模拟正常人生理性胰岛素分泌模式,胰岛素使用适应证（1）,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药无效者 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素 增多症,慢性钙化性胰腺炎等等,胰岛素治疗的适应证（2）,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者 口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗 对难以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，
21、考虑使用胰岛素治疗 初发2型糖尿病空腹血糖较高的，可短期用胰岛素治疗,胰岛素治疗方法,补充治疗 替代治疗,2型糖尿病的胰岛素补充治疗,在2型糖尿病病程的晚期： 大多数的2型糖尿病患者需要补充胰岛素来使血糖得到良好的控制。 在口服降糖药逐渐失去控制血糖能力的时候，可采用口服降糖药和中效或预混胰岛素的联合治疗 。 当联合治疗效果仍差时，可完全停用口服药，而采用每日多次胰岛素注射治疗或连续皮下胰岛素输注治疗（胰岛素泵治疗）。此时胰岛素的治疗方案同1型糖尿病,在2型糖尿病治疗中使用 睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖 中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好
22、抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象） 最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖 依从性好，操作简单、快捷,胰岛素补充治疗的建议,继续使用口服降糖药物 晚10点后使用中效或长效胰岛素 初始剂量为0.2 IU/kg 监测血糖 根据空腹血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 IU 空腹血糖控制在4-6 mmol/L(个体化),睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病 住院期间24小时血糖情况,胰岛素补充治疗转换至替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗 INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂，
23、二甲双胍,替代治疗方案（1）,两次注射/日 两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 优点：简单 注意点： 1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药， 如a糖苷酶抑制剂或二甲双胍 3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖 4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意,替代治疗方案（2）,三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH 接近生理状态 注意点： 量大时 12Am-3Am低 血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗方案（3）,四次注射 R R R NPH 睡前 目前临床上常使用的方案 符合大部分替
24、代治疗,替代治疗方案（4）,五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前 两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分 是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式,替代治疗方案（5）,胰岛素泵治疗 采用连续皮下胰岛素输注方式 符合生理需要 适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者 多用于1型糖尿病患者 费用昂贵,2型糖尿病患者短期胰岛素强化治后， 考虑重新恢复口服药治疗指证,空腹及餐后血糖达满意控制水平 全日胰岛素总量已减少到30u以下 空腹血浆C肽0.4nmol/L 餐后C肽0.8-1.0nmol/L 因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗 应激已消除,胰岛素强化治疗初
25、始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40-50单位； 多数病人可从每日18-24单位 国外主张 1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超过1.0 2型初始剂量按0.3-0.8u/Kg体重,胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配,早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小 RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20% 胰岛素泵（CSII） 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量进食),胰岛素强化治疗的禁忌证,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、
26、垂体功能低下者 2.幼年和高年龄患者 3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外) 4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况 5.酒精中毒和有药物成瘾者 6.精神病或精神迟缓者,胰岛素替代治疗的注意点（1）,替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证 多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素联合给药 NPH:起效时间3小时，达峰时间68小时，持续时间1416小时。 NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。 基础量设置过小：餐前血糖下降不满意 基础量设置过大：可能造成夜间低血糖,应激性高血糖时胰岛素的使用,应激性高血糖,无论有无糖尿病史，应激条件下随机血糖11.1mmol/l即应该开始胰岛素治疗,应激性高血糖禁食状态,静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰岛素 起始剂量0.1 IU/Kg/h，每小时监测血糖，如果1小时内血糖无变化，下一小时的胰岛素剂量倍增 血糖控制目标：710（mmol/l）,注意,高血糖状态下机体对胰岛素往往不敏感，初始胰岛素需要量较大 一旦血糖降低到10mmol/l左右，机体的胰岛素敏感型会突然增加（消除了高糖毒性），此时需要密切监测血糖，胰岛素输注量可能需要快速下降,应激状态可进餐,胰岛素强化治疗 三餐前立即注射速效胰岛素类似物+ 睡前NPH 或三餐前30分钟注射短效人胰岛素+ 睡前NPH,谢谢！,