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1、国家药品标准及中国药典2010版,一、国家药品标准,国家药品标准,标准 化目的最佳秩序、最佳效益 标准化基础科学进步、实践经验 标准化对象重复性事物（重复生产、检验，减少不必要劳动经验积累，新经验取代旧经验之最佳方案） 标准化本质统一（统一规定范围，避免不必要混乱，各方遵守公认准则） 标准化实例秦始皇统一度量衡，统一货币，统一文字（9种马字-小篆）维护了当时社会最佳秩序促进了贸易最佳效益奠定了中华文化基础 铁路轨距华北中东铁路1524mm、滇越1000mm,国家药品标准,2.技术标准的定义对标准化领域需要协调统一的技术事项所制定的标准。 3.药品标准的定义与内涵 根据药物本身的理化与生物学特性
2、，结合药物来源、制药工艺等生产及贮运过程中和各个环节所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 （1）药物来源-中药、生化药（动植物+发酵）-标准中规定科属种 （2）生产工艺-合成、提取、发酵等副产物、填加物、残留物 （3）贮藏运输-温度、湿度、氧化等导致药物不稳定情况；如杂质增加、活性下降的问题 标准应体现上述四个方面（包括自身性质）的内容，如未体现，则应考虑该标准是否能用于控制产品质量,中国药典与国家药品标准总数示意图,国家药品标准,6、ICH关于“标准”的解释 1）A specification-is defined as a list of test
3、s,references to analytical procedures,and appropriate acceptance criteria,acceptable for its intended use. 2)Specifications-are one part of a total comtrol strategy designed to ensure product quality and consistency.Other parts of this strategy include thorough product characterization during develo
4、pment,and adherence to Good Manufacturing Practices;e.g.suitable facilities,a validated manufacturing process,validated test procedure,raw material testing,in-process testing,stability testing,etc. 3)Specifications-are chosen to confirm the quality of the drug substance and drug product rather than
5、to estabish full characterization,二、中国药典2010版,中国药典2010版,一、工作目标与工作原则 二、2010版基本情况 三、2010版主要特点,一、工作目标与工作原则,2008年底胡总书记在中内经济工作会仪指出要实行最严格的质量安全标准 2009年3月温家宝总理在全国人大十一届二次会议政府工作报告开展食品药品质量安全年活动。深入开展食品药品质量安全专项整治。健全并严格执行产品质量安全标准，实行严格的市场准入和产品质量追溯制、召回制度。要让人民买的放心，吃得安心、用的舒心。,第九届药典委员会主任委员 邵明立 副主任委员 马晓伟 卫生部副部长 吴 浈 国家食
6、品药品监管局副局长 于文明 国家中医药管理局副局长 陈新年 总后卫生部副部长 执行委员会 25个专业委员,一、工作目标,目标之一是要按期高水平完成中国药典2010年版编制工作 第一、对于中国药典收载的品种，采取更新与淘汰并举的措施收载范围应覆盖国家基本药物品种，保障人民基本用药的质量,一、工作目标与工作原则,第二 进一步提高对 高风险品种 的标准要求。重点加强中药、生化药品注射剂等高风险品种的标准提高工作，促进人民用药安全,一、工作目标与工作原则,第三、扩大收载常用辅料。针对目前上游工产品市场的混乱，特别是药用辅料欠缺、质量差异严重等问题，下大力气建立药用辅料标准，解决药用辅料标准少、质量差等
7、突出问题,一、工作目标与工作原则,第四，做好药典增补本的编制工作。主要发达国家的药典修订周期已由过去的5年缩短至1年，标准的更新速度不断加快。为此，我们也应加快我国药品标准首先是药典标准的修订速度，及时出版药典增补本 第五，实现中国药典一、二、三部的统一规范，避免出现对中药、化学药、生物制品技术要求的不一致 第六，同期编译好中国药典英文版，开展国际交流与合作 第七，完成配套丛书的编制工作。要同期出版药品红外光谱集、中国药品通用名称、临床用药须知、国家药品标准工作手册、药典注释、中药材显微鉴别、薄层鉴别图谱等配套书籍，全面地落实好药品质量管理及标准化工作,一、工作目标与工作原则,工作原则 制修订
8、药典标准所必须坚持的六项基本原则（药典引领作用-品种与附录） 第一、必须坚持保障药品质量、维护人民健康的原则-良好质量是防病治病、医药产业又快又好发展的最重要前提，药品质量标准的建军立应该遵循 第二、必须坚持继承、发展、创新的原则-加强对中医药精华完整准确的继承与发展，注重中药的整体作用、多组分多靶点的协同作用，避免简单地以某一组分代替多组份进而在标准制定中片面追求一种成分含量测定的作法。应注重建立并创新中药质量标准体系。促进科学研究与标准化的有效结合。（据粗略统计，医药科技成果转化率仅为17%）,一、工作目标与工作原则,第三、必须坚持科学、实用、规范的原则-药品质量标准的建立应以实现科学有效
9、的质量控制为基本原则，在确保能准确控制质量的前提下，应倡导简单实用，应结合中国国情，不肓目追求高成本与高消耗的技术，避免资源浪费与环境污染。,一、工作目标与工作原则,第四、必须坚持质量可控性原则有重点的解决质量标准老化、标准对产品质量不可控的问题，要按照国务院专项整治要求和国家局的统一部署，对高风险品种要增加检测项目、提高检测方法、严格标准限度，努力保证药品质量与安全。 第五、必须坚持标准先进性原则我国药品生产同质化现象严重，同品种生产企业过多，对于多企业生产的同一品种，其标准的制定必须继续坚持标准先进性原则，淘汰落后的标准与工艺（如化学药氨苄西林的冻干、结晶及喷雾干燥工艺，后者落后，将在标准
10、中增订有关物质予以卡掉；生物制品非纯化疫苗全部淘汰；生化药淘汰酸性胰岛素等等）,一、工作目标与工作原则,第六、必须坚持标准发展的国际化原则注重新技术和新方法的应用，积极采用国外药品标准的先进方法，积极开展药品标准的国际交流与协调工作，促进我国药品标准（全球基金合作项目三大领域、辅料标准协调）特别是中药标准的国际化（残留溶剂、与USP在抗生素、中药材及生物制品标准协调，出口企业未融入是主要问题）,二、2010版基本情况,（一）2010版品种（monographs) （二）2010版附录（general chapters, methods) （三）2010版辅料(excipients) （四）20
11、10版凡例(general notice),（一）2010版品种,2010年版中国药典收载品种4567种（2165+2271+131），基本覆盖基本药物目录（307种补遗是下一步重点）。 新增1386种， 中药（新增1019种，即药材种、饮片439种、植物油与提取物种、中成药种）特别是饮片标准的大幅增加，主要解决饮片标准较少、各地炮制规范不统一等问题。对于提高中药饮片质量，保证中医临床用药的安全有效，推动中药饮片产业健康发展，将起到积极作用。 化药新增330种、生物制品新增37种，均为临床常用、标准完善、成熟稳定的品种；,（一）2010版品种,修订2228种，中药修订634种、化药修订1500
12、种（重点为注射剂，将为最广泛使用的化学药品提供有力的质量保障）、生物制品修订94种（修订比例约70%）。 删除对标准不完善、多年不生产、不良反应多的36种药品（化学药29种+生物制品7种）从药典撤下，纳入评价是否决定淘汰,（二）2010版附录（对所有药品标准具有法定约束力同品种同时废止）,中药 新增14个附录（如：黄曲霉素测定法、异常毒性、ICP-MS/微量多元素同时分析等），修订47个 化学 新增15个附录（如：溶血与凝聚、注射剂安全性检查指导原则、离子色谱、电导率、NMR、拉曼光谱等）； 修订69个（如：渗透压/明确正常血液渗透压285-310mOsmol/Kg，静脉注射液、滴眼液必检；可
13、见异物/深于7号比色液宜选用色差计测定，明显异物/2mm以上/不得检出，细微异物复试；过敏反应/竖毛、发抖、干呕、连喷3声现象之二、或二便失禁、步态不稳或倒地、抽搐、休克、死亡之一则不合规定） 生物制品 新增18个附录（如：残留溶剂、牛血清白蛋白残留量测定），修订39个,（三）2010版辅料,1新增“药用辅料”通则； 2扩大辅料收载品种 3严格辅料标准要求,（三）2010版辅料,1新增“药用辅料”通则； （1）生产药品所用的药用辅料必须符合药用要求；注射剂用药用辅料应符合注射用质量标准要求。 （2）药用辅料应经安全性评估对人体无毒害作用；化学性质稳定等 （3）药用辅料的质量标准应建立在经相关部
14、门确认的生产条件、生产工艺以及原材料的平源等基础上，上述影响因素任何之一发生变化，均应重新确认药用辅料质量标准的适用性 （4）包装上应注明为“药用辅料”，且药用辅料的适用范围（给药途径）、包装规格及贮藏要求,（三）2010版辅料,注射剂相应增加如下要求： （1）注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量标准。 （2）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项下进行相应的检查。 （3）注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称。,（三）2010版辅料,2扩大辅料收载品种 （1）安排辅料标准起草205种，其中修订原2005版72种，收载132种 （2）品
15、种遴选原则： 1）国内已生产的常用品种。 2）国内已进口，且国内制药企业已广泛应用的国外辅料品种。 3）已有食品、化工国家标准、且国内药企应用较多的品种原则上应确实成熟的标准才可收入药典。 4）开发新剂型所需的重要辅料（用量不大但处于前沿的品种对于促进我国新型的研究开发十分必需）。,（三）2010版辅料,3严格辅料标准要求 （1）尽可能收载【来源与制法】项 针对产品的来源和生产工艺，有针对性地对产品质量进行控制。凡能明确工艺，针对工艺可能引入的杂质进行分析，必要时增加检查项目，对有毒有害杂质严格规定限度。 （2）更加关注安全性指标 羟丙基环糊精该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用， 现存问
16、题：1）文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性。 2）标准中重金属EP（USP）为2ppm，ChP为10ppm? 3)超范围使用严重严格按照注射的要求,（三）2010版辅料,明胶空心胶囊（新增） 2005版未收载，2000版二部（名称为：空心胶囊） 1）、严格亚硫酸盐：会引起红细胞减少、肠胃肝损害等，此次限度由0.02%变为0.01%(100ppm，但EP明胶为50ppm） 2）、增加铬检查：铬具毒性致癌？2ppm 3）、增加环氧乙烷检查：1ppm 4）、重金属由50ppm调整为40ppm（USP为50ppm，但检查砷）； 5）、增加对羟基苯甲酸酯类、沙门菌检查项； 6）、增加贮藏，湿度
17、35-65%。,（四）2010版凡例,明确国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共同构成。本部药典收载的凡例、附录对药典外其他药品国家标准具同等法定约束力 声明药品生产必须符合GMP，违反者即使按中国药典检验合格，亦不能认为符合药典规定 首次明确药品标准正文的定义与内涵系根据自身的理化与生物学特性，根据处方来源、生产工艺、贮藏运输等各环节所制定的、用以检测药品质量是否达到药用要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定 对附录、制剂通则、指导原则均予定义,（四）2010版凡例,生产工艺应经验证，并经国务院药品监管部门批准，生产过程均应符合GMP 动物组织来源的药品，动物种属要明确，所用脏器均应检疫健
18、康（无疯牛病），人尿来源亦此。均应有明确的病毒灭活工艺 凡有准确的化学、物理或细胞学方法能取代动物试验进行药品质量检测的，应尽量采用，以减少动物试验。,三、2010版主要特点,（一）、药品安全性得到进一步保障 （二）、药品有效性与可控性大幅提升 （三）、技术现代化与标准国际化明显加强,三、2010版主要特点安全性,中药： 一是在中药附录中加强安全性检查。如口服酊剂增订甲醇限量检查，橡胶膏不得检出致病菌等；新增黄曲霉毒素、异常毒性、过敏等。 二是在中药正文标准中增加安全性检查，如对易霉变的桃仁、杏仁等新增黄曲霉素检测；全面禁用苯作为溶剂；均检查有机溶剂残留。 三是重点对重金属和有害元素予以控制，
19、如采用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）测定中药中砷、汞、铅、镉、铜的含量；对枸杞子、山楂、人参、党参等用药时间长、儿童常用的品种均增加上述检查。,三、2010版主要特点安全性,化学药: 一是对高风险药品注射剂重点提高增加了化学药注射剂安全性检查法应用指导原则，渗透压摩尔浓度检查作为静脉输液必检项目，41种。 二是大幅增加了有关物质（杂质）要求计有565个品种增加了HPLC的杂质检查，有些已超过EP、BP（如沙星类，ChP HPLC, EP/BP TLC） 三是进一步加强残留溶剂等的控制针对使用泛滥，有97个品种增加了残留溶剂检查。同时对于处方中抑菌剂等也进行了控制）。 四是对动物来源的品种
20、增加制法要求。 五是增加安全性检查156个品种增加了内毒素检查，其他如缩宫素注射液等有关物质多，来源与纯化问题，故增加了1.异常毒性2.过敏反应以确保安全,三、2010版主要特点安全性,生物制品 一是限制生产过程的抗生素使用： （1）不得使用内酰胺类抗生素； （2）使用其他类抗生素不得超过1种； （3）对27个疫苗成品进行了抗生素残留量检查。 二是首次收载残留溶剂测定法并严格按照ICH限度要求，确保安全。 三是严格限定防腐剂要求，与WHO EP相同。,三、2010版主要特点有效性与可控性,中药： 一是大幅增加专属性鉴别新增显微633项、新增TLC鉴别2494项（原化学功能团检测的非专属，依原标
21、准合格而按新版标准有可能不合），如：独一味，原测黄酮苷，现改用TLC测山栀苷甲酯和乙酰山栀苷甲酯2个有效成分。 二是，建立能反映中药整体特性的方法，将色谱指纹图谱技术应用到药品标准中，有益尝试，以保证质量的稳定均一。9个品种增加了指纹力谱的检查（如双黄连粉针、6个提取物、2个口服固体），将为今后药品研发、生产中的质量标准控制提供参照。,三、2010版主要特点有效性与可控性,化学药： 一是检测方法更加专属准确化药品种中采用了离子色谱法和毛细管电泳法；新增了335个品种的HPLC测定含量以取代生物测定法等。 二是红外光谱在原料药物别是制剂鉴别中的应用进一步扩大，50种原料、72种制剂增加了IR鉴别
22、，为打击假药提供了科学有效的手段。 三是进一步增加溶出度、含量均匀度等检查项目。新增99个品种（共414种）溶出度（如抗贫血药富马酸亚铁胶囊增此，亚铁应在酸性吸收，碱性变三价铁不易吸收，故应确保胃溶。问题：片剂尚无、添加了表面活性剂EP无，工艺问题）和59种（共219种）含量均匀度检查。,三、2010版主要特点有效性与可控性,四是为产品工艺改进奠定基础。如：西咪替丁4种晶型考查，制定符合生物利用度高的A型优化标准（杂质少、澄清度好），促使不好晶型工艺改进，为临床提供优质药品。,三、2010版主要特点有效性与可控性,生物制品 一是应用离子色谱用于凝血因子 二是增订HPLC测定蛋白含量 三是采用酶
23、联免疫法代替动物实验 四是继续完善全过程质控要求,三、2010版主要特点标准国际化,一是扩大了对成熟新技术方法的收载。如附录中新增离子色谱法、核磁共振波谱法、拉曼光谱法指导原则等。中药品种中采用了液相色谱/质谱联用、DNA分子鉴定、薄层-生物自显影技术等方法。 二是进一步扩大了对新技术的应用。除在附录中扩大收载成熟的新技术方法外，品种正文中进一步扩大了对新技术的应用。总有机碳测定法和电导率测定法被用于纯化水、注射用水等标准中。生物制品逐步采用体外方防磁替代动物试验等。 三是部分品种控制标准已高于欧美药典，如：肝素钠标准已在多项指标超过欧美药典，抗生素、甘油等标准亦已与国际看齐等。,下一阶段工作重点,国家药品标准提高行动（基本药物+高风险品种+转正清理） 2010版配套工作（英文版、注释等） 以及2015版编制（编制大纲、委员会组建等）,总之，在全国同仁的共同努力下,2010年版中国药典取得了长足的进步和实质性的提升，它的颂布实施。 必将对我国今后一个时期的药品质量保证起到有效的促进作用； 必将对我国将要开展的全在提高药品质量标准工作起到重要的指导作用； 也必将作为技术桥梁对促进我国药品走向国际起到重要的推动作用。,