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1、自身免疫性肝病研究进展,Geng,主要内容,自身免疫性肝炎诊治新进展 自身免疫性肝病发病机制进展 自身免疫性肝病病理学进展 自身免疫性肝病的重叠综合征,一、自身免疫性肝炎诊治新进展,自身免疫性肝炎诊治新进展,自身免疫性肝炎（AIH）是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变，以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答为主要特点。 随着我们临床医生的认识增加以及自身抗体检测和肝活检术的广泛开展，我国AIH的检出率已经逐年提高，使得这类疾病的患者得到及时、有效的治疗。,AIH发病特点,性别：女性多见 年龄：欧美国家；我国以中老年为主； 临床上所见的年轻女性患者； AIH可在妊娠期或产
2、后首次发病； 表现为急性肝炎甚至爆发性肝炎，并可快速进展为肝硬化。 伴发其他疾病；,发病特点,约50%隐匿，约30%肝硬化，甚至以呕血、黑便为首发症状。 部分AIH患者表现为急性发作，常伴有明显黄疸，必须进行早期识别并及时治疗，以避免进展为亚急性肝功能衰竭。 其余1020%的患者无明显症状。,AIH的描述性诊断标准：,分 类,根据血清自身抗体谱，将AIH可以分为2类。 I型最为常见，占到AIH的60%90%； II型常见于儿童，抗LKM-I和抗LC1阳性为其特征。需常规检测LKM-1，以免漏诊2型AIH。,诊断标准,AIH诊疗标准： 目前使用的2010年AASLD推荐的诊疗标准。 诊疗标准历史
3、演变： 1992年，英国，27人，自身免疫性慢性活动性肝炎 1999年，AASLD提供AIH诊疗标准 2008，AASLD提供简化标准,97%100%,66%92%,44%65%,89.8%,1999年诊疗标准,2008年诊疗标准（简化）,1999年的标准除了对于典型的AIH患者灵敏度较高以外，对于缺乏特征性表现（比如不存在高-球蛋白血症或自身抗体）或存在不典型表现者（比如出现抗线粒体抗体阳性、胆汁淤积性和不典型肝组织损伤）亦有较高的敏感性。 问题是含有13条临床诊断标准，29项计分等级，比较复杂！,中国患者自身免疫性肝炎诊断之简化标准的确认 Validation of the simplif
4、ied criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis in Chinese patients,背景：在1999年，国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）对自身免疫性肝炎（AIH）的诊断标准进行了修订。随后，该组织在2008年发布了简化诊断标准，以扩大其在临床上的适用范围，增强实用性。在本研究中，在中国AIH患者及其他慢性肝脏疾病患者中，对AIH简化诊断标准和原修订版诊断标准进行了对比验证。,J Hepatol. 2011 Feb;54(2):340-7, IF9.33,方法：我们对405例患有不同肝脏疾病的患者使用简化诊断标准和原修订标准分别进行了
5、诊断评分。 研究样本包括： 127例I型AIH患者（采用描述性标准即原修订标准进行诊断） 77例原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者 6例AIH-PBC重叠综合征患者 47例药物性肝损害（DILI）患者 36例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者 82例慢性乙型肝炎（CHB）患者 30例慢性丙型肝炎（CHC）患者,结果：在中国患者中，以AIH疑似诊断为等级标准，简化诊断标准的诊断敏感性和特异性分别为90%和95%，这与原修订标准不相上下，后者的诊断敏感性和特异性分别为100%和93%。 以AIH确定诊断为等级标准，简化诊断标准的诊断敏感性和特异性分别为62%和99%，而原修订标准的诊断敏感性和特异性
6、则分别为64%和100%。,不仅如此，以AIH疑似诊断为等级标准，使用原修订标准和简化诊断标准进行诊断预测时的预测准确性分别为96%和94%，而以AIH确定诊断为等级标准时，两者的预测准确性则分别为88%和87%。采用原修订标准，共有84例患者被确诊为AIH。 另一方面，在这84例确诊患者中，使用简化诊断标准仅有61例患者被确诊为AIH（诊断一致），另23例患者被漏诊。 对比两组患者（诊断一致组和漏诊组）的临床及实验室检查特征我们发现，漏诊组患者的组织学评分明显高于诊断一致组患者。,结论：在中国AIH患者中，简化诊断标准和原修订标准的诊断效力大致相当，但前者的诊断敏感性和特异性稍高。 肝组织学
7、检查对于AIH的诊断至关重要，尤其是在使用简化诊断标准进行诊断时。 然而，由于本研究中CHC组患者的样本量较小且缺少原发性硬化性胆管炎（PSC）患者组，因而上述发现还有待进一步的研究或前瞻性评估予以确证。,敏感性为83%，特异性97%！,治疗方面,治疗方面,AIH治疗目的：临床症状缓解、改善生化指标和组织学炎症、肝细胞损害消退，最终能够持续维持缓解状态而无须药物治疗。 总体而言，AIH患者肝内炎症越重越需要接收免疫抑制治疗，也更能从免疫抑制治疗中获得 益处。 泼尼松单独使用或低剂量泼尼松加硫唑嘌呤。 18个月内65%的患者；3年内为80%。 应答良好者20年的生存率为80%，没有治疗的3年内死
8、亡率为50%，10年则高达90%。 AIH缓解后复发较为常见，5086%缓解期病例在药物撤除后复发。,疗效判定和处理,缓解定义为症状消退、血清转氨酶、胆红素和血清丙种球蛋白/IgG恢复至正常水平，以及肝组织学改善（恢复至正常或仅有轻微汇管区肝炎）。 应当明确的是血清转氨酶降低并不一定代表肝组织学恢复正常。 血清转氨酶和胆红素水平降低，提示病变减弱； 根据凝血酶原时间和血清白蛋白判断蛋白质合成，从而指示肝功能改善情况； 血清丙种球蛋白/IgG显著下降，提示过强的免疫应答受到抑制； 肝活检仍是判断疗效的标准方法。 复发 停药后若血清转氨酶水平升高至正常水平的3倍以上应该认为复发。 复发多发生在停药
9、后1520个月内，特别是初始活检为肝硬化者更易复发。 复发超过一次的成人患者应进行长期的维持治疗。,二、自身免疫性肝病发病机制研究进展,目前发病机制的研究进展主要有两方面： 自身抗原和自身反应性细胞的鉴定。 AIH和PBC患者存在肝内免疫调节异常，特别是调节性细胞（Tr细胞）和辅助性T细胞（Th细胞）亚群Th17细胞之间平衡失调。,三、自身免疫性肝病病理学进展,AIH病理变化,特点： 汇管区界面性炎症，常累及大多数汇管区； 汇管区淋巴细胞为主，有较多的浆细胞及单核细胞浸润，并可见淋巴滤泡形成； 肝小叶内炎症较弥漫；凋亡、点灶性、桥接坏死，汇管区或坏死周围花结、巨细胞想成； 纤维化及纤维间隔形成
10、； 6%23%为慢性轻症肝炎；,Acute AIH,AIH尽管为慢性肝病，仍然有高达25%的病例表现为急性过程，其中少数进展为自身免疫性肝衰竭（AI-ALF）。 急性发作的两种形式： 急性和隐匿性慢性病变的急性加重，前者中的部分患者可以表现为重度或爆发性，并有可能对免疫抑制疗法耐药而预后不良。 诊断标准： 1）表现为急性肝损伤； 2）排除药物性及病毒性感染； 3）在急性发作后3个月内肝组织学检查符合AIH改变：包括有界面性炎症小叶中央带坏死和浆细胞浸润；,急性肝衰竭,鉴别AIH是急性肝衰竭的病因是非常关键的，主要是及时地采用强的松治疗可以避免肝移植。 诊断标准：1）急性发作；2）无慢性肝损伤史
11、；3）排除病毒性感染、药物、毒物及代谢性疾病； 在3040%不明原因的急性肝衰竭病例中，有29%的病例有血清高球蛋白、高滴度的ANA和/或ASMA，结合肝组织学改变，提示可能为AIH-ALF。 病理诊断的标准可能归纳为4点：明确的大块坏死，淋巴滤泡，富有浆细胞的炎细胞浸润，中央静脉炎。,肝移植与自免肝,文献报道其发生率为0.7%，7例患者中有1例为PBC，2例为PSC； AASLD证据表明，进行肝移植的PBC患者2025%经过10年会出现疾病复发。 发病机制：可能和I类HLA限制性机制或分子拟态基质，即病毒感染等因素通过多种机制导致交叉免疫等有关，AIH和PBC的发病机制均与自身免疫有关。 组
12、织学特征：幼浆细胞浸润的界面性炎症和中央静脉的坏死炎症。,药物诱导性肝损伤（DILI）与自身免疫性肝病,AIH合并DILI：病人已确定为AIH，可能有机会发生DIAL，组织学常常有进展性纤维化； 药物诱导性AIH：病人未被确诊为AIH或对AIH仅有易感性，这些人的AIH特点未显示出来或由DILI引发；对类固醇有应答；停止免疫抑制剂治疗后复发而需要继续治疗；在首次呈现AIH者，与药物服用后发生AIH的可能性不能除外； 免疫介导性DILI：临床、生化及组织学表现类似于AIH，可以出现嗜酸性粒细胞的增多和皮疹；通常没有进展性肝纤维化；对类固醇治疗应答，在成功停药后能维持缓解状态；,自身免疫性肝病的复
13、发,与首次发作相比，复发时ANA的滴度和IgG水平明显升高。 最重要的一点是在随访病程中ANA滴度和IgG水平有增高，尽管确定真正地DIAIH还是真正地AIH是有困难的，对于DILI的病例，需要细心的随访，牢记有可能甚至在转氨酶恢复正常后会出现AIH。,AASLD分期,经典的PBC组织学损害分为四期： I期：以汇管区炎症为特征伴或不伴花绽样胆管病变，炎症局限于汇管区； II期：疾病进展以汇管区周围损害逐渐增多扩展到肝实质为特征，称为界面性肝炎；主要有两种界面性肝炎。第一种为淋巴细胞性碎屑样坏死，肝细胞坏死或凋亡与淋巴组织细胞有关，这与自身免疫性肝炎（AIH）中所见的损害相似。第二种为胆管性碎屑
14、样坏死，有显著的胆管反应有时有胆管增生，伴有水肿，中性粒细胞浸润、胆管周围纤维化及肝细胞坏死，后者与胆汁郁积有关。 III期：以肝支架扭曲变形为特征，伴有较多的纤维性隔膜形成。 IV期：再生结节广泛存在的肝硬化为期。 特别是AMA阴性的PBC。,PBC 特殊病例,AMA阴性PBC； AIH重叠PBC； 先有PBC，随后发生AIH； AMA阳性AIH；,AMA阴性PBC,指临床表现、肝组织学及自然病史与AMA阳性PBC一致，但是AMA阴性，几乎所有患者有ANA和/或抗平滑肌抗体阳性； 发生率：文献报道约519.5%。 免疫学上，均存在有人类白细胞抗原和胆管上皮上的线粒体抗原，提示AMA阴性与阳性
15、的PBC具有同样的发病机理。 与 AIC的关系,PBC和AIH重叠综合征,AIH-PBC重叠综合征是用来描述患者在同一时间段或病程中具备AIH和PBC两种疾病的临床表现、血清学及组织学特征的状态。 然而，AIH-PBC重叠综合征是否是一个独立的疾病形式，还是PBC或AIH的肝脏病理变异型目前尚无定论。 近年来还有研究报道AIH或PBC在病程中相互转变而非同时出现，被称为“序贯综合征”而有别于AIH-PBC重叠综合征。,先有PBC，然后发生AIH,文献报道AMA阳性患有PBC的病人，有胆管炎及胆管损伤，多伴有淤胆，对UDCA治疗有应答；随后出现AIH的临床表现，AMA阴性，对免疫抑制治疗有应答；
16、,自身免疫性胆管炎 （Autoimmune Cholangitis，AIC）,AMA阴性； ANA高滴度或ASMA阳性，IgM增高； 有胆汁淤积或肝细胞损害： -GGT、ALP及ALT、AST 病理与PBC相似；,AIC治疗,UDCA-首选治疗 -对GGT、ALP效果明确 -ALT、AST下降不显著 -组织学肝细胞坏死改善欠佳 激素-权衡利弊 -对UDCA效果差的病例 -ALT水平明显较高者 -组织学肝细胞炎症、坏死明显者,4、自身免疫性肝病的重叠综合征,自身免疫性肝病的重叠综合征,自身免疫性肝病分型： 以胆系损害及胆汁淤积为主：PBC、PSC （PBC：以小胆管的破坏为主；PSC：以大胆管的
17、闭塞性纤维化为主） 以肝实质炎症为主：AIH 重叠综合征,2-19%,7-14%,13%,11%,10%,重叠综合征,AIH/PBC重叠综合征,必须具有中度到重度的界面性肝炎组织学证据！,AIH-PBC重叠综合征特点,AIH诊断积分系统在重叠综合征中是否适用还需要进一步验证。 在重叠综合征中，只有很少一部分患者按照积分系统诊断为“确诊AIH”，约20%的PBC患者按照积分系统诊断为“可疑AIH”； AIH-PBC重叠综合征较单纯的PBC疾病进展快，预后差； 所有诊断PBC患者，都需要进一步明确是否存在重叠综合征； 常常需要肝组织学鉴别； PBC-AIH序贯出现更常见；,AIH-PBC的治疗（1
18、）,治疗：免疫抑制剂和细胞毒药物 强的松：4060mg/Day, or 0.5mg/kg/Day 硫唑嘌呤：50100mg/Day 布地奈德：3mg, 2/Day 6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/Day 氨甲喋呤：7.5mg/kg/Day UDCA（优思佛）：15mg/kg/Day,联合UDCA和免疫抑制剂治疗效果更佳 研究：17例明确诊断为AIH-PBC重叠综合征患者，11例接受单一UDCA治疗，6例联合治疗。随访7.5年。 结果：单一UDCA，只有3例出现生化学应答（ALT2ULN和IgG16g/L）。8例无应答者4例纤维化进展，而联合治疗组未发现纤维化进展。 结论：联合治疗结果优于单一治
19、疗。,AIH-PBC的治疗（2）,AIH-PSC重叠综合征,免疫介导的疾病 常见于儿童、青少年和青年人 诊断标准尚不清楚： -ERCP或MRCP（造影） -组织学：存在AIH和PSC证据 -常常合并IBD -IgG升高，ASMA或ANA阳性，p-ANCA常常阳性 -GGT和ALP升高 当AIH出现胆汁淤积表现或免疫抑制效果不佳时，应考虑重叠综合征的可能。,大胆管PSC-AIH重叠综合征,应用IAIHG积分系统评价114例PSC患者，2%确诊和33%疑诊AIH。 另一组211例PSC患者，结果类似，2%确诊AIH，19%疑诊AIH； 而诊断为AIH患者中，经胆道造影证实存在PSC； 意大利一组4
20、1例PSC患者前瞻性研究发现17%表现为PSC-AIH重叠综合征。,小胆管PSC-AIH重叠综合征,临床表现和肝组织学符合PSC，但胆道造影正常需要考虑小胆管PSC； 多合并IBD（5088%）； 研究：一组17例诊断为AIH和溃疡性结肠炎患者，12例中发现5例（42%）为PSC。,AIH-PSC,UDCA（1520mg/kg/day）联合强的松龙（0.5mg/kg/day），逐渐减量至1015mg/kg/day。 可同时联合硫唑嘌呤5075mg。 PSC-AIH重叠综合征治疗应答和预后优于单纯PSC。,PBC-PSC重叠综合征,特点： 临床少见； 临床特点可以进行鉴别； 肝组织学可以相似，包
21、括肉芽肿病变； 部分PSC患者可出现AMA阳性； 治疗：UDCA,AIH-HCV重叠综合征,HCV感染者65%可出现低滴度ANA、ASMA或抗甲状腺抗体，约7%可出现低滴度抗LKM-1抗体； 在慢性丙型肝炎患者中，ANA、ASMA和LKM-1阳性率分别为938%、591%和010%。 在AIH患者中，约有19%可检出HCV RNA； AIH患者检测抗HCV抗体可出现假阳性，需要检测HCV RNA确定。,AIH和HCV重叠综合征,三种情况 -AIH，而抗HCV假阳性 -慢性丙型肝炎，可有低水平自身抗体阳性 -AIH和慢性丙型肝炎同时存在 发生率： -成人10%，儿童6%,AIH：免疫抑制治疗 慢性丙型肝炎：抗病毒治疗 AIH-HCV： -免疫抑制治疗 -密切观察病情变化，若效果不佳则考虑按照丙型肝炎治疗，同时应用免疫抑制剂。,AIH-HCV治疗,声明：本文内容参考来源,第四届全国肝病免疫暨自身免疫性肝病进展研讨会相关文件； American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)相关文件；,谢谢！,