《药品上市后安你全性研究方法学进展詹思延ppt课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药品上市后安你全性研究方法学进展詹思延ppt课件.ppt（41页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、药品上市后安全性研究方法学进展,詹思延 2014.11.16,药品上市后安全性研究中心,汇报提纲,上市后监测方法 从被动走向主动 研究设计和分析方法 针对药品安全研究的特殊性,设计方法不断创新 针对观察性研究的混杂问题,统计分析技术不断发展 面临的挑战,2,上市前临床试验,局限性,观察对象样本量有限 观察时间短 病种单一 多数情况下排除老人、孕妇和儿童 罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现 需要开展上市后风险评估,上市后监测方法:从被动到主动,被动监测（passive surveillance） 基于自发报告的ADR监测 主动监测（active surveillanc
2、e） 重点药物/医院监测 处方-事件监测 专题调查 安全警戒计划 (Mini) Sentinel Initiative OMOP（Observational Medical Outcomes Partnership ）,4,上市后监测方法,被动监测,5,生产企业药品重点监测工作指南,4.研究设计 研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前
3、瞻性研究，但为尽可能全面的收集数据，也可将前瞻性研究和回顾性研究相结合。文献研究可作为重点监测手段的必要补充，但不应作为主要的研究方法。,上市后监测方法,主动监测 专题调查: 传统流行病学方法 队列研究 病例对照研究 病例系列 生态学研究,8,欲发现1,2,3例ADR需观察病例数 (95%把握度),上市后监测方法,主动监测 大数据时代（Big data） 哨点计划 （Sentinel Initiative） FDA发起并支持的高效、可持续的监测系统 利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的主动安全监测 多方面合作：大学、研究机构、保险公司等20个单位 30亿个处方记录、24亿个就医
4、记录、4000万个急性住院记录、1300万人化验数据等,9,http:/mini-sentinel.org/,10,上市后监测方法,主动监测 大数据时代（Big data） 迷你哨点计划 （Mini Sentinel Initiative） 药物安全性研究应用实例： 血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病 戒烟药与心脏疾病 口服降糖药与过敏反应 治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风 直接凝血酶抑制药/华法林和出血 非典型抗精神病药物与过敏反应,11,上市后监测方法,主动监测 大数据时代（Big data） OMOP: FDA、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合作项目, 以企业的投入为主
5、,接受美国国家卫生研究院基金会管理 完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药品风险，改善上市后药品安全监测 分布式网络研究伙伴：Humana, Regenstrief, SDI Health, VA center for Medicine Safety, Partners HealthCare 数据结构统一和标准化：通用数据模型（Common Data Model）,12,http:/omop.org/,OMOP,13,VA,上市后监测方法OMOP,14,数据源 1,数据源 2,数据源 3,OMOP 分析结果,分析方法,通用数据模型在OMOP数据分析中的作用,15,研究设计和
6、分析方法,信号识别与数据挖掘（signal detection & data mining） 比值失衡测量法 (Measures of Disproportionality) 预测模型法(Predictive Modeling) 聚类分析法(Clustering or Database Segmentation) 处方序列分析（prescription sequence analysis） MaxSPRT等方法,16,比值失衡测量法,报告比值比(reporting odds ratio, ROR)=AD/BC 荷兰 比例报告比(proportional reporting ratio, PRR
7、)=A/(A+C)/B/(B+D) 英国 信息成分（information component,IC） 贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（BCPNN）-WHO 相对比值比(Relative Rate, RR) -FDA,信号的挖掘,眼葡萄膜炎与利福布丁,比例报告比(PRR)= (41/55)/(754/ 592 712)=586 Chi-Square(1df)=22 740 ,P0.0000 报告比值比(ROR)= (41*591958)/(754*14)=2299 Chi-Square(1df)=22187,P0.0000,数据来源：UK Yellow Card database,PRR或
8、ROR 10提示高度相关,信号的挖掘,处方序列分析（PSA）,基于现有的、完备的处方记录数据库 某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征 基本思想：在大量处方记录数据库中，药物使用及先后顺序表现出特定的频率分布 药物A是最初处方药，可以引起特定的不良反应 不良反应需要药物B来治疗 数据库中A、B两药的使用频率发生变化,研究设计和分析方法信号检验,19,处方序列对称分析（PPSA）,通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称性，来评价药物与事件是否存在关联,研究设计和分析方法信号检验,处方序列数据库,提取出研究的队列人群 （联合处方了指示药和标签药的个体）,“causal”组 （先处方
9、指示药，后处方标签药）,“non-causal”组（先处方标签药，后处方指示药）,20,处方序列分析,研究设计和分析方法信号检验,21,研究设计和分析方法,信号检验 队列研究（Cohort study） 病例对照研究(Case-control study) 巢式病例对照（Nested case-control） 病例-时间-对照（Case-time-control） 病例交叉（Case-crossover） 实验研究（RCT）,22,雌激素替代疗法(HRT) 是否可以降低发生冠心病(CHD)的风险,结局 RCT 观察性研究 结直肠癌 0.63 (0.43-0.92) 0.66 (0.59-0.
10、74) 股骨骨折 0.66 (0.45-0.98) 0.75 (0.68-0.84) 脑卒中 1.41 (1.07-1.85) 1.45 (1.10-1.92) 肺栓塞 2.13 (1.39-3.25) 2.1 (1.2-3.8) CHD 1.29 (1.02-1.63) 0.61 (0.45-0.82),New Engl J Med 2003;348:645,研究设计和分析方法RCT V.S. Cohort,23,What is wrong in Obs?,“Higher socioeconomic status is associated with lower rates of cardi
11、ovascular disease and higher rates of HRT.” “Thus, rather than HRT keeping women healthy, healthy women were taking HRT.” Ann Intern Med 2002;137;290,Not adjusted for socioeconomic status Adjusted for socioeconomic status,BMJ 2004:329;869,研究设计和分析方法RCT V.S. Cohort,24,Do the results of well-designed o
12、bservational studies systematically differ from results of RCT?,Conclusion: “Contrary to prevailing beliefs, results from well-designed observational studies did not systematically overestimate the magnitude of associations between exposure and outcome, compared with randomized, controlled trials.”
13、New Engl J Med 2000; 342:1887,研究设计和分析方法信号检验,25,研究设计和分析方法信号检验,巢式病例对照研究,26,病例交叉设计,1991年由Maclure M 提出。可用于研究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作用。,研究设计和分析方法信号检验,28,(Toh S, et al. Contraception, 2011,83(5): 418425),研究设计和分析方法信号检验,病例交叉设计举例：抗生素使用与口服避孕失败,29,病例-时间-对照设计,、,研究设计和分析方法信号检验,31,研究设计和分析方法,控制混杂偏倚的分析方法 分层分析（stratified anal
14、ysis） 多因素模型（multiple regression） 倾向评分（propensity score） 工具变量（instrument variable）,33,多因素模型,（F Chen，2012）,研究设计和分析方法,34,倾向评分（PPS） Rosenbaum和Rubin(1984)年首次提出的，其主要目的是均衡各对比组间各个特征变量的可比性。 倾向评分：是指在一定协变量条件下，一个观察对象可能接受某种处理（或暴露）因素的可能性。 倾向评分是协变量的一个综合指标，但是不能校正未知的协变量。 可以作为协变量调整 可以作为匹配的因素 也可以用于分层,研究设计和分析方法,35,Seeg
15、er JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451,109% Risk Increase (RR= 2.09, 1.58-2.76),Statin Non-Initiators,Statin Initiators,31% Risk Reduction (RR= 0.69, 0.52-0.93),Statin Non-Initiators,Statin Initiators,Use of Propensity Score Technique to Account for Exposure-Related Covariates: An Example and
16、Lesson,研究设计和分析方法PPS,36,Seeger JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451,研究设计和分析方法PPS,37,Seeger JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451,研究设计和分析方法PPS,38,研究设计和分析方法,小结,（Schneeweiss S，Clin Pharmacol Ther，2007）,39,面临的挑战,电子数据库的数据质量 数据库的链接 混杂偏倚的控制 安全性研究指南,40,北京大学医学部药品上市后安全性研究中心,北京市海淀区学院路38号 北京大学公共卫生学院408室 邮编：100191 电话：010-82801191转1055 传真：010-82805162 邮箱：pkuhsc_,