药品安全性回顾与典型说案例的分析(91).ppt

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1、1,国家执业药师认证中心研修班课题,药品安全性回顾与 典型案例的分析 REVIEW THE SAFETY OF DRUG-USE AND ANALSIS OF TYPICAL CASE 北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院 中国合理用药监测网 张石革 jst_ 2008年11月1日-海口,2,汇报三个组成部分,一.有关药品不良反应和药品不良事件的若干界定 二.温故知新，国内外典型药品安全性范例剖析 三.近期药品不良反应的信息通报,3,药品的概述,凡事均具有两面性，即“福为祸所系”，药品更是如此。药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损伤患者，造成残疾，甚至死

2、亡。其盘根错节、利弊相依，潜伏隐蔽，出没无常。药品和食品的安全性已成为全球性的严重问题！ 对药品要一分为二，既要看到有利的一面，又要看到不利的一面，大多数药品均有或多或少的不良反应。由于基因、性别、年龄、体质、疾病的不同，个体对药物的疗效、不良反应的表现都不相同。因此，人们须从本质上认识药品,既不恐惧,也不麻痹，要熟悉药品有效性和安全性，时刻保持高度警惕,细微观察，规避和减少药品对人类的危害。,4,药品的概述,药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5。据报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为10万例；据我国ADR监测中心2005年报告

3、：我国每年发生ADR者约250万人次，由此而住院者100万多人次，其中死亡50万人，从而增加医药费40亿元。药物性损害现已对人类健康构成威胁，成为一个全球性的问题，引起人们的广泛关注。依据联合国的公报，除正常和疾病致死外，2005年全球人类主要的非正常死因排序为:,5,全球人口主要死因分析,表全球人口非正常死因排序和人数 排序 非正常死因 死亡总数(万人次) 1 药品不良反应和不良事件 201.0 2 工伤 110.0 3 自杀 101.0 4 道路交通事故 99.9 5 暴力冲突与事件 56.3 6 战争 50.2 7 艾滋病 31.2 8 职业事故 21.0 ,6,另据中国新华社2005年

4、数据显示： 全国因交通事故死亡10.7万人，工伤事故死亡2.97万人,包括矿井事故(瓦斯、透井、冒水)6027人。 由药品不良反应和事件所致死近50万人,是上述诸多因素的4倍 谁是最大的杀手？药品安全性问题成为首虑！,7,药品不良反应引起法律纠纷,依据权威数据统计：2005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170万例，其中涉及药物纠纷的63万例，占纠纷总数的37%。,8,一.药品不良反应和事件定义,2004年3月4日由国家卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁部的药品不良反应报告和监督管理办法明确界定：药品不良反应(Advers Drug Reactions，ADR)是指合格药品,在正常用法用量

5、(适应证、剂量、给药途径、疗程、相互作用)下,出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，即为药品不良反应。,9,药品不良反应定义,根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐：分为十分常见、常见、少见、偶见等6级： 发生率大于10者为十分常见 发生率在210%之间者为常见 发生率在12间者为少见 发生率在0.11间者为偶见 发生率在0.010.1之间者为罕见 发生率小于0.01者为十分罕见,10,何为药品不良事件？,药品不良事件(Adverse Drug Event，ADE)定义与ADR不尽相同。国际协调会议(ICH)的定义为患者在用药时出现的不利临床事件，不一定与该药有因果关系。 FDA的定义

6、为患者在应用任何剂量的药物、医疗器械、特殊营养品时出现的可疑不良后果。 WHO国际药物监测合作中心的定义是患者在用药时所出现的不利临床事件。,11,药品不良反应与事件的关系,表药品不良反应和不良事件的主要区别 药品不良事件 药品不良反应 ADE ADR 因果关系：未必一定有 肯定有 原因： 不限定于药品 仅限定于药品 样本量： 近期、突发、群体 迁延、散发、个体 性质： 假劣药、超适应证、超剂量、疗程 潜在的、正常的 影响： 极大 较小 责任： 有 无 可预知性 可预警 可防范 ,12,药品不良反应报告,医疗机构是药品使用单位，是发现和监测ADR主要场所和ADR报告主要来源，医药护都有责任报告

7、。 卫生部2004年颁布药品不良反应报告和监测管理办法中重申：对ADR实行逐级、定期报告制度，必要时可越级报告。医、护、药等医务人员一旦发现可疑的ADR或相互作用应立即报告。填写医院药品不良反应速报表并送医院临床药学室，药师在收到ADR速报表或电话后，在24小时内前往相关病房或患者处调查、详细记录、分析因果关系、填写“药品不良反应报告表”。,13,建立药品不良反应赔偿体系,药品不良反应造成的身心伤害和经济损失，该由谁来承担责任？ 在目前这是一个被忽略的问题！每一个人在生病用药的时候,一旦遭遇ADR，他们所遭受的身心伤害和经济损失,该由谁来埋单？又该向谁提出索赔？这是人们普遍关心的问题。目前，尚

8、在法规上属于空白。药品不良反应与不良事件的区别在哪里?先请看案例：,14,范例1 氨基糖苷类抗生素致耳毒性,1例旅行者腹泻儿童在由烟台返京的路途中，中途下车应用庆大霉素8万IU肌内注射，第4日出现蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性肾小管内膜损伤、并出现耳聋。 我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋者多达30万例，占总体聋哑儿童比例高达30%40%，而一些发达国家仅有0.9%。 2004年春晚，在轰动全球的著名舞蹈千首观音中，21位演员中有17位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类抗生素而致聋的。,15,范例2 唑类抗真菌药引起肝损伤,北京某医院为一女性甲癣患者，服用酮康唑而致急性肝萎缩、黄疸

9、、坏死而死，引起纠纷。目前，已有46例肝损伤患者死亡，初始表现胃纳不佳、恶心、类传染性肝炎症状。 咪唑类抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功能异常、中毒性肝炎、肝衰竭等症状的报告；灰黄霉素也有肝衰竭的报道。,16,范例3氟喹诺酮类抗菌药诱发精神病,北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者，在诊断有继发感染下开具环丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急性精神失常、休学而被索赔。目前，已有数百例导致精神异常的报道。 西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左氧氟沙星0.2g(100ml)，当滴入30ml时，突然出现烦躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min，立即停药、纠正心衰、对抗过敏

10、，2小时后出现房颤、血压降低、呼吸停止而死。 氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星等可引起过敏、过敏性休克、精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。,17,范例4 静滴万古霉素出现“红人综合征”和严重白细胞计数减少,成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽、少量胸腔积液患者，痰培养有中间葡萄球菌，给予万古霉素0.5g，bid，连续4日，出现高热、畏寒、昏迷，白细胞计数为0.9109/L，紧急停药，输血、给予粒细胞集落刺激因子，经3日治疗后恢复，白细胞计数为7.09109/L。分析与药物直接抑制骨髓有关。 另外，万古霉素静注过快，可见心脏停搏、变态、红人

11、或红颈综合征(Red man syndrome)，表现为药物热、皮疹、荨麻疹、瘙痒，面、颈、胸、背、上身、上肢皮肤潮红或血压下降、针刺感、疼痛、肌痉挛、心动过速。注射有关的发红由组胺释放所引起的。,18,范例5 静滴头孢哌酮出现“失血性休克和低凝血酶原血症,河南省一人民医院为例63岁女性胆石症患者在围手术期预防感染,术中应用头孢哌酮2g，bid,静滴,于术后3h出现牙龈出血、手术创面渗血，医师认为是正常手术后出血和牙结石出血，继续静滴，结果于术后5h出现失血性休克(血红蛋白5.7g/dl、血压30/20mmHg)，经抢救无效死亡。 头孢菌素中的头孢孟多、头孢唑林、头孢孟多酯、头孢特仑匹酯、头孢

12、泊肟匹酯、头孢布烯、头孢曲松、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢克肟、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、美罗培南可抑制肠道正常菌群，减少维生素K合成，导致维K依赖性凝血因子合成减少；并减弱凝血功能(低凝血酶原血症)而致出血。,19,药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据,药品不良反应发生的前提条件是: (1)药品必须是合格的； (2)药品的使用(适应证、用法、用量、疗程、联合用药、无禁忌证)必须正确。 (3)对潜在的、重要的ADR有所提示,签署知情同意书。 即是说在ADR发生时，药品生产企业、流通企业、医院、药店、医师、药师和药品使用者各方都应是无过错的，不应予赔偿。但我国有关法规尚不健全，现行纠纷

13、处理中依据公平、公正的原则有些是给予索赔的！,20,药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据,1.根据侵权法理论，对侵权行为的归责往往存在两种：过错责任和无过错责任原则。无过错责任原则的法律适用必须以全国人大的立法为前提，而ADR案件的归责原则在民法通则中找不到依据。 2.我国现有的行政规章也是不支持单纯以ADR提起医疗诉讼的。药品不良反应报告和监测管理办法中规定，ADR反报告的内容和统计是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。,21,药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据,3.ADR排除了产品质量法的适用。由于ADR并非由药品质量不合格造成的，相反

14、，发生ADR的药品须是合格药品，而产品质量法调整的是存在缺陷的药品，就是说生产经营者只要无过错，就不必承担法律责任。 4.ADR也不适用医疗事故处理条例。医疗事故以过失为其主观过错要件，而ADR是各方无过错的，所以不属于医疗事故。并且医疗事故处理条例规定，“在医疗活动中由于患者病情异常或者患者体质特殊而发生医疗以外的”和“在现有医学科学技术条件下，发生无法预料或者不能防范的不良后果的”不是医疗事故。,22,药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据,需要强调的是在实践中，并非所有严重ADR和ADE的发生都与医疗机构或医务人员无关!我国临床不合理用药状况不容乐观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误

15、，包括不对症(坦洛新用于降压)、超适应证(二甲双胍用于减肥)、错用药(肠球菌感染应用克林霉素)、使用过期药、超剂量和疗程用药、用法错误(大观霉素静注)、有禁忌证(司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者发生ADR后，医务人员救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的，则要承担法律责任。这种过错行为与前面几种情况有着本质的不同，则转变为ADE。,23,范例6滥用头孢类抗生素致二重感染,北京一著名以创伤、烧伤的综合医院脊柱骨科为一老人实施腰椎间盘突出矫正术，为预防感染术前3日静滴头孢哌酮/舒巴坦(铃兰欣)3g, bid，而术后继续应用13日(曾出现腹泻先兆)，发生严重球、杆菌比例失调，抗生素相

16、关性腹泻(antibiotic associated diarrhea,AAD)俗称伪膜性肠炎或二重感染而死，分析为大量、长期滥用抗生素而引起。后由于无法举证预防感染应用大量、长期、超广谱抗生素的证据，而败诉被索赔。,24,范例6滥用头孢类抗生素致二重感染,AAD发病率因人群及抗生素差异而不同，一般在5%25% 发病原因:(1)抗生素造成肠道菌群失调，使肠道生理性细菌明显减少，多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖、有机酸、阳离子滞留肠道引起渗透性腹泻。 (2)抗生素直接作用引起肠黏膜损害，肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶活性降低，或与肠内胆汁结合使脂肪吸收减少，导致吸收障碍性腹泻。 (3)抗生素抑

17、制肠道正常菌群，使主要致病菌艰难梭状芽孢杆菌产生肠毒素（毒素A）和细胞毒素（毒素B），毒素A破坏黏膜上皮细胞的cAMP系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻，毒素B直接损伤肠壁细胞，引起炎症、渗出性腹泻。 (4)某些抗生素如红霉素是胃动素受体的激动剂，可刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛。氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等抗生素可直接引起肠黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低，导致吸收不良性腹泻。,25,范例6滥用头孢类抗生素致二重感染,研究显示：第3代头孢菌素+-内酰胺酶抑制剂与2代头孢比较有显著性差异。应用抗生素级别越高，AAD出现时间越早 为老年人选用

18、抗生素：依据感染，能应用窄谱低级尽量不用高级、超广谱；能不加-内酰胺酶不选加酶；能单一用药尽量不联合用药；在用药45天后注意大便性状，必要时做便球/杆比例、大便涂片查找真菌。 AAD发生后抗真菌治疗以口服足疗程为主，但真菌肠炎同时合并尿路真菌感染者，建议静滴治疗。较长程用药或联合用药时，如泌尿或胆系感染、甚至混合感染，可同服肠道益生菌，利于肠黏膜屏障修复，保证肠道菌群的平衡，延迟或减少AAD的发生。 吴迪,沈可欣.中华医院感染学杂志. 2007,17(5) :587. 周雪艳. 中国微生态学杂志, 2004,16(6) :376-377. Mcfarland LV.antibiotic-ass

19、ciated diarrhea Dig dis,1998, 16 :292-307.,26,范例7滥用抗凝血药而引起下肢截瘫,北京一著名行业医院骨科实施膝关节置换术，行腰部穿刺麻醉，术后2日发生下肢截瘫，检查手术、麻醉均未有问题，但腰椎L3-5有大量出血性血栓，反复分析由于术前1周为预防手术血栓而静滴肝素钠导致凝血机制异常而致。后由无法举证术前应用和说明书有提示谨慎应用，鉴定为医疗事故败诉被索赔。 肝素钠尚可引起血小板减少症(HIT)，并可由HIT发展为血栓，甚至可在停药后数周发生。美国FDA已于2006年12月提出警示。,27,范例8滥用坦洛新引起纠纷,北京一著名三甲医院的心内科医师，为降压

20、而应用坦洛新(坦索罗辛)治疗高血压病，结果引起纠纷，说明书提示其适应证为良性前列腺增生。女性患者无前列腺更非前列腺增生，发生投诉而无法举证而败诉。 坦洛新为选择性肾上腺素能1受体阻断剂，其中1受体又分为1A、1B、1C受体，1A受体主要分布于前列腺、膀胱颈、尿道平滑肌，而1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要选择性阻断泌尿道平滑肌上的1A受体，改善尿频、残尿和排尿困难等症状，而非降低血压。医生单凭经验开药而出现失误。,28,案例9头孢哌酮出现双硫仑样反应,章丘市一医院在治疗肺炎中应用头孢哌酮静滴，出现严重面部潮红、胸痛、腹痛、头痛、四肢痉挛等“醉酒样”反应，经抢救幸免致死。检查原因发现在治疗同时

21、给予氢化可的松，分析由于氢化可的松注射液中含有乙醇，头孢哌酮可抑制乙醛脱氢酶，使乙醇在体内经肾氢酶1氧化为乙醛后，不能继续氧化分解，造成乙醛在体内蓄积而致“双硫仑样”反应。医生对有害的相互作用不知晓。,29,案例9头孢哌酮出现双硫仑样反应,进入体内的酒精需被代谢而排出，90%98%的乙醇在肝脏被氧化代谢，其过程约分为3步： (1)接受由肾脏辅酶、肝醇脱氢酶、乙醇脱氢酶的作用氧化为乙醛； (2)其后，乙醛在乙醛脱氢酶代谢继续氧化为乙酸； (3)乙酸继续氧化为二氧化碳和水。 但有些药可抑制乙醛脱氢酶(Acetaldehyde dehydrogenase)活性，使乙醛代谢路径受阻，导致中毒。在体内蓄

22、积，出现眩晕、嗜睡、幻觉、全身潮红、头痛、呕吐、血压下降、呼吸抑制、惊厥、心功异常，甚至休克和死亡。称为“戒酒硫样反应”或“双硫仑样反应”，多在酒后1小时出现症状,30,案例9头孢哌酮出现双硫仑样反应,属于乙醛脱氢酶抑制剂的药品有许多：包括胰岛素、华法林、硝酸甘油、氯丙嗪、苯海拉明、硝酸异山梨酯、甲苯磺丁脲；抗菌药物有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素、灰黄霉素、及具有甲硫四氮唑侧链结构的头孢哌酮、头孢替安、头孢替坦、头孢甲肟、头孢美唑、头孢他啶、头孢唑肟、头孢米诺、头孢孟多、头孢呋辛、拉氧头孢等抗生素，为避免双硫仑样反应，宜告戒患者在应用上述药品时及停药5日内禁酒。同时对含乙醇的注射剂如氢化可

23、的松、氯霉素等也禁忌应用。,31,案例10滥用脂肪乳导致死亡,2006年6月，四川省乐山医院为一急性胰腺炎伴肿瘤患者为改善营养和提供热量，静滴脂肪乳，一次250ml(25g)，连续5日。导致脂肪代谢严重紊乱，而死亡。药品说明书明确提示：对严重急性肝损伤、急性胰腺炎、脂质肾病、脑卒中、高脂血症者禁用。 而医师忽视提示：胰腺炎的发病与胆管阻塞、感染、高脂血症有关，禁忌脂肪；其次，在说明书有禁忌证指标下应用，导致患者于术前死亡，被起诉。,32,在法治社会里，国家和社会如何对无辜受害者提供救济补偿？,我国应立法建立药品不良反应补偿救济制度，为降低ADR给当事人带来的经济损失或风险，我国亟待建立ADR研

24、发与救济机制。设立“中国药品不良反应研发和救济基金会”，由政府、制药企业、福利单位合理的交纳一定比例，且通过人大立法来确立我国的ADR补偿救济制度才是治本之策。ADR补偿救济制度在迅速补偿损害，降低各方无过错当事人的经济损失和风险。,33,为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应？,1.在上市前的临床研究中的病例太少 由于时间、经费或试验样本的要求，上市前的临床研究(13期)样本量仅为5001000例(1期2050例、2期100200例、3期300500例)，而偶见的低至1以下，罕见的甚至低至0.01以下，不良反应在小量人群中不会被发现。 2.入选的病例太轻，有人为的条件,用药时间又短。 3

25、.合并用药少，合并用药后的相互作用又变幻莫测-酶代谢。 西伐他汀+吉非罗齐，出现肌无力的致死性横纹肌溶解的不良反应。美国已有31例患者在服用后死亡，其中有12例报告中联合使用了吉非罗齐。2001年8月8日德国拜耳公司公司紧急通知在全球范围内暂停销售所有剂量产品。 4.研究不规范，报喜不报忧！如美国抗抑郁药的毒性,34,为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应？,表欲发现13例ADR需观察的病例数 (95%把握度) 百分率 1例 2例 3例 1/100 300 480 650 1/1000 3000 4800 6500 1/2000 6000 9600 13000 1/10000 30000

26、48000 65000 ,35,为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应？,36,为什么总是在上市很久才发现有严重不良反应有致死的联合用药,1.伊曲康唑+特非那定+红霉素 17.地高辛+依曲康唑 2.卡马西平+地尔硫卓 18.地高辛+奎尼丁 3.克拉霉素+麦角胺 19.布洛芬+锂盐 4.环磷酰胺+吲哚美辛 20.甲氨蝶呤+复方磺胺甲恶唑 5.依那普利+别嘌醇 21.美托洛尔+氟西汀 6.洛伐他丁+吉非贝齐 22.硝苯地平+镁盐 7.甲氨喋呤+萘普生 23.诺氟沙星+茶碱 8.对乙酰氨基酚+华法林钠 24.苯妥英钠+胺碘酮 9.胺碘酮+地高辛 25.苯妥英钠+氯霉素 10.卡马西平+红霉素 2

27、6.普萘洛尔+氟西汀 11.西咪替丁+美沙酮 27.罗红霉素+地高辛 12.环丙沙星+茶碱 28.索他洛尔+地尔硫卓 13.雷尼替丁+麻醉椒(Kava) 29.苯妥英钠+西咪替丁 14.环孢素+地尔硫卓 30.链霉素+泮库溴铵 15.地高辛+阿普唑仑 31.布洛芬+芬太尼 16.地高辛+红霉素 32.咪哒唑仑+舒芬太尼,37,发现有严重不良反应需要时间！需要代价！,药品有迟发反应，迟发反应常发生于用药数月、数年乃至数十年后！甚至隔代。 如药物的致畸、致癌、致基因突变作用。在上市后大量人群和长时间的应用(几十年)后，才会被报道或发现副作用和不良反应，这种时滞现象是不足为奇的！ 非那西丁于1887

28、年上市，至1959年才证实其有严重血液毒性，对其实施管制已在1974年，前后间隔87年之久； 已烯雌酚可致女性阴道癌的危险性也经历60年； 苯丙醇胺(PPA)复方制剂(康泰克)于1961年上市，时至2000年由美国耶鲁大学进行的一项历时5年有2千多例人群的大样本、对照研究发现，其可使感冒者发生中风的几率增加50；对用来减肥者可患中风危险的几率增加了316倍。,38,为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应基因多态,基因组学为研究生物基因组和如何利用基因的一门科学，可以解决医学、药学、生物学和工业等领域的重大问题。 其中，遗传因素、酶学、人类种族和个体差异对用药有着重大的影响。近期研究表明,人

29、类基因组中大约平均每300个碱基对中就有1个发生变异。人类基因组中30亿碱基对存在着大量的变异体, 这些变异体与药物作用、疗效和不良反应密切相关!,39,为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应基因多态,40,为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应基因多态,41,为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应基因多态,肝脏细胞色素P450(CYP)的基因(遗传)多态性(Genetic polymorphisms)使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 目前分为四种表型： 正常代谢型(extensive metabolizer， EM,占75-85%) 活性缺乏型(po

30、or metabolizer, PM,占5-10%) 超速代谢型(Ultrarapid metabolizer, UM,占1-10%) 中间代谢型(Intermediate metabolizer ,IM,占10-15%)(此型介于EM与PM之间) 。 人群中有1%人群发生基因变异即可称为基因多态性, 1%人群发生基因变异即为自然变异。,42,为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应基因多态,43,为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应基因多态,1.缺乏乙酰基转移酶-2缺乏代谢型(PM)者,异烟肼肝中毒增加 2.CYP2D6的超代谢(UM)者,服用可待因致吗啡中毒而危及生命 3.奥美拉唑

31、在CYP2C19正常代谢型(EM)与PM患者的疗效相差20% 4.R-或S-华法林因代谢不同,既可能无效也可能致严重出血。 5.阿司匹林在欧美国家儿童服用可出现雷椰综合征(瑞氏综合征)，表现为脑水肿，伴随多器官的脂肪沉积，常在有感冒前躯症状210日后，突发频繁呕吐、头痛、肝功能受损、意识障碍、甚至死亡。但国内儿童大量服用却少见，仍作为退热的一线用药，有明显的种族差异。 6.中枢性镇咳药可待因须有CYP2D6参与，将其代谢成吗啡才能发挥镇痛作用，而510的高加索种白人缺乏此酶，因此，口服可待因对其无镇痛作用。,44,为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应基因多态,45,二.重大药品不良事件历

32、史回顾,国外部分： 美国磺胺-二甘醇制剂 1937年 美国田纳西洲公司一私人药厂应用带有甜味的二甘醇替代糖和乙醇以帮助磺胺溶解，当年就有大量肾功能衰竭的患者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，草酸分子中由两个羧基直接相连，其酸性比其他二元酸都强,具有强肾毒性，造成草酸钙结石、肾损伤和肾衰竭，导致358人发生肾功能衰竭，其中107例死亡。结果工厂倒闭，私人厂主自杀。史称“磺胺酏”事件。,46,重大药品不良事件历史回顾,沙利度胺 1963年 1957年德国梅瑞公司购买的格郁能药厂研制专利药沙利度胺，作为镇静药治疗妊娠初期的恶心、呕吐等，以商品名称“反应停”(Kevodon)作为非处方药销售，先后有2

33、0多个国家应用。但以后陆续出现畸胎儿，在使用“反应停”前，德国“海豹胎”出生几率为1/10万，到了1961年，出生几率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”总计有10016例，而致出生前死亡的约有7000例。史称“反应停”事件。 梅瑞公司在上市7个月后在美国FDA申请注册，负责审评专家是凯尔西医生，她认为人为的证据多于试验研究，要求提供对妊娠妇女无害证据(3代生殖毒性)。但公司未做动物试验而未获批准。如在美国上市，据专家保守估计还会有10000多例“海豹胎”出现！,47,重大药品不良事件历史回顾,己烯雌酚 1969年 1938年，英国Dodds公司合成了第一个非动物雌激素己烯雌酚，在1

34、9401970年为保胎和治疗不孕症而广泛应用，仅在美国即有近1000万例妊娠期妇女服用。1966年美国波士顿市妇科医院在短时间内诊断8例患阴道癌1421岁的少女，比同世纪以来报道总数还多，其他医院陆续也在5年间报道91例825岁少女阴道癌，其中49例明确母亲在妊娠期为保胎服用过己烯雌酚，研究发现己烯雌酚可致子代女性阴道癌的危险比空白组增加132倍，时间经历60年；1971年禁用于孕妇。但至今纠纷未尽仍在索赔中。最近，1例加拿大47岁妇女获得索赔270万欧元。,48,重大药品不良事件历史回顾,小柴胡汤 1972年 70年代初，日本津村天堂公司制成“津村小柴胡”颗粒，治疗慢性肝炎，成为畅销药，在短

35、短几年内津村天堂公司成为世界瞩目的制药企业，财富积累走向颠峰，约占汉方药销售总额的25。在19901994年,日本厚生省对小柴胡汤改善肝功能障碍的作用给予认可，并纳入国家药局方，出现百万患者争先应用的盛况！ 但以后陆续有引起肺炎的报道，自1994年1月至1999年12月,总计报告发生188例间质性肺炎，其中22例死亡，1997年公司破产，2000年社长津村昭被判处有期徒刑年。,49,重大药品不良事件历史回顾,青霉素/苯甲醇 1984年 鉴于为减缓青霉素钾盐肌内注射所致的剧痛，添加苯甲醇作为溶媒以缓解疼痛，但多年后，全国发生注射部位臀大肌萎缩者约有1000万例，无法恢复。与四环素族抗生素导致牙齿

36、黄染一样成为一带人群的标记。,50,重大药品不良事件历史回顾,左旋咪唑/四咪唑 1986年 20世纪70年代末，病因未确脑炎病例急剧增加，直至1986年全国报道20000多例，估计受害人数超过上百万例，成为神经内科的主要疾病，仅次于脑卒中。后历经十余年系列流行病学研究，确定致病因素为左旋咪唑/四咪唑。,51,重大药品不良事件历史回顾,乙双吗啉 2002年 可导致骨髓造血细胞抑制，潜伏期长，一般为3个月至15年，我国自1984年1992年 有相关性的白血病140例。患者以2050岁最多。其早在1985年被WHO禁用，2001年1月才被列为国家不良反应监测中心第一期通报名单，2002年被停用。,5

37、2,重大药品不良事件历史回顾,关木通 2003年 龙胆泻肝丸中的关木通含有马兜铃酸, 北京大学第一医院、中日医院收集治疗国内第1例导致肾损伤者，其后陆续有100多例肾损伤患者入院治疗。2003年3月新华网发布“龙胆泻肝丸有导致尿毒症”信息。4月SFDA取消关木通的药用标准，以木通替代；8月又取消广防己、青木香的药用标准。其实最早报道为1964年；1993年比利时发现首例肾损伤，部分妇女服用含广防己的减肥药“苗条丸”后出现肾功衰竭，称为“中草药肾病”，但未引起有关部门的重视。1999年、2000年6月，英美相继停止含马兜铃酸的原料和成品，有70多种中药被列入名单。,53,重大药品不良事件历史回顾

38、,亮菌甲素 2005年 齐二药公司在68年后重蹈美国人所犯的错误,以一吨二甘醇(7000元/吨)替代丙二醇(14200元/吨)作助剂生产亮菌甲素注射剂，以次充好，图财害命，重蹈美国磺胺-二甘醇事件后辙。导致广州中山医院感染科病人14例死亡，多人肾功能衰竭，工厂倒闭，投资人等18名人员被拘留，其中6位主要责任人被判处47年有期徒刑。,54,重大药品不良事件历史回顾,55,重大药品不良事件历史回顾,克林霉素磷酸酯 2006年 安徽华源制药公司未经严格验证擅自增加灭菌柜装载量，由5层增至7层，灭菌温度由10530分钟降至1005分钟、99.54分钟、1044分钟或1分钟不等，导致染菌。导致生产出的不

39、合格产品所致全国16个省市93例严重反应和11例死亡的药品不良事件;结果公司倒闭，400多人围聚大院。 欣弗事件”涉及全国16个省市，2006年10月31日夜，因事件被免职的公司法人前总经理裘祖贻在公司大院里心事重重俳徊14天后，随“欣弗”而去！,56,重大药品不良事件历史回顾,人免疫白蛋白 2007年 广东佰易公司利用有问题血浆制造假人免疫球白蛋白，并非法收集40吨有染丙种肝炎病毒的血浆。吉林省18家医院使用冒充为北京天坛生物制品有限公司和德国贝林格海姆公司生产的人血白蛋白，在36次抽样检查中，7个批次出问题，经鉴定7个赝本中白蛋白含量为零。分析样品中含有聚山梨醇80(吐温80)，黄色外观中

40、与蛋白相似。,57,重大药品不良事件历史回顾,甲氨蝶呤 2007年6月 5月7日以来，对急性白血病和干细胞移植者应用甲氨蝶呤+地塞米松磷酸钠+阿糖胞苷注射进行排异，陆续出现下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓马尾神经以下瘫痪,目前在北京、广东、上海、河北的人民、协和、中日友好、道培医院等出现23例患者，已证实生产线污染了长春新碱，怀疑为生产线未彻底冲洗？后者的主要毒性在神经系统，表现为腰痛、四肢麻木、跟腱反应消失、脑神经麻痹等。且不能鞘内注射！上海十二药厂已被吊销生产许可证，3人被拘留，每例索赔3060万元，索赔总计大约2亿元人民币。,58,重大药品不良事件历史回顾,肝素钠注射剂 2008年3

41、月 2月11日，国家药监局接到美国FDA通报，称美国百特公司生产的“肝素钠”引起过敏性休克和患者死亡，其原料源于江苏常州凯普生化有限公司。据查此公司系由美国SPL公司和常州天普公司于1999年组建的外商投资企业，属于非药品生产企业不受SFDA监管，法人为美国人。常州凯普公司肝素钠的生产工艺源于美国SPL公司，产品标准按照美国药典及美国百特公司要求执行。肝素钠原料直供美国SPL公司，并由SPL公司提供给美国百特公司，用于生产肝素钠注射液。 美国FDA于2004年8月确认常州凯普公司为美国SPL公司肝素钠原料生产厂，为美国百特公司生产肝素钠注射液供应原料。但目前查出原料混有多硫酸软骨素(类肝素)！

42、,59,重大药品不良事件历史回顾,据美国FDA统计,自2007年12月至2008年2月,发生近期群体高发的过敏事件785例报告,91例死亡(60%为过敏性休克)，其中与肝素相关的死亡46例,直接相关死亡19例。 FDA同时发现，自2008年2月25日召回“肝素钠”后，全国因应用肝素钠而致死的病例又降至2007年的水平。 美国检测多硫酸软骨素的含量为0.3%； 多硫酸软骨素(硫酸化多糖)为非天然产物； 多硫酸软骨素直接活化血浆接触系统，出现心动过速、面部水肿、低血压、超敏反应。,60,重大药品不良事件历史回顾,人免疫球蛋白注射剂 2008年6月 6月1日，江西南昌大学第二附属医院报告：称江西博雅

43、生物制药有限公司(属国泰君安集团)生产的5%人免疫球蛋白注射剂(博雅,生产批号20070514，每支2.5g)，于5月2227日在就诊患者静脉注射应用后发生例死亡，多数未患有严重和危重疾病。经查此批号总计有9575支，使用3192支，封存6383支。引起国家药监局高度重视，目前，原因在调查中，发现样品异常,公安部正介入调查。,61,重大药品不良事件历史回顾,刺五加注射剂 2008年10月 2008年10月6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局报告，云南省红河州6例患者使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液(批号：2007122721、2007121511，规格：

44、100ml/瓶)出现严重不良反应，其中有3例死亡。为保障公众健康，卫生部和国家食品药品监督管理局联合发出紧急通知，暂停销售使用标示为黑龙江省完达山制药厂(黑龙江省完达山药业股份有限公司)生产的刺五加注射液。 茵栀黄注射液封存。,62,治病的药品怎么了？,近10年来药源性事件不断,引起公众、新闻媒体极大关注: 1998年西沙必利(普瑞博思)事件-扭转型心律失常 2000年苯丙醇胺(PPA)事件-中风 2001年西伐他汀(拜斯亭)事件-横纹肌溶解和死亡 2001年马兜铃酸(关木通等)事件-肾毒性 2004年罗非昔布(万络)事件-心血管事件 2005年雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤 200

45、6年加替沙星(天坤)事件-血糖异常、糖尿病 2006年亮菌甲素注射液事件-助剂中毒死亡 2006年鱼腥草素(钠)注射液事件-过敏反应 2006年克林霉素磷酸酯注射液 (欣弗)事件-染菌 2006年盐酸曲马多事件-药品依赖性,63,治病的药品怎么了？,2007年甲氨蝶呤召回事件马尾神经以下瘫痪 2007年培高利特(协良行)召回事件心脏瓣膜病 2007年替加色罗(泽马可)召回事件心血管不良事件(中风) 2007年含钆造影剂(马格维显)问题肾源性纤维化皮肤病(NFD) 2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市死亡事件 2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件过敏 2007年胸腺肽注射液事件过敏 2008年

46、美国百特公司肝素钠注射剂召回事件过敏性休克和死亡 2008年江西人免疫球蛋白事件例死亡 2008年海南刺五加注射液事件3例死亡 2008年福建发生浙江巨能葡萄糖注射液12例儿童发热寒战 尚有N个未知ADE在威胁！,64,治病的药品怎么了？,主管部门不作为，药物上市后的再评价工作薄弱,迄今没有ADE预警机制，大规模、多中心临床评价太少; 新药在我国上市晚;仿制多，使用少; 种族差异 医务人员对药品不良反应观察不认真,尤其是新药; 生产、经营企业及使用单位,对不良反应认识不足; 某些单位还存在着压制不报现象,尤对重大事件; 迄今,在国家药品不良反应数据库中,缺乏新的或严重事例,故难以提出全球性的警

47、示。,65,当代药品不良反应事件的特点,发生率越来越多, 受害人越来越广, 淘汰率越来越高, 机制越来越复杂, 损失越来越严重。,66,三.近期药品不良事件通报,罗格列酮与2型糖尿病女性骨折危险相关 美国FDA和葛兰素史克公司(GSK)通报了一项随机、双盲、平行分组的临床研究(ADOPT)的结果。研究纳入4360例近期诊断为2型糖尿病者,这些患者接受46年的随访,主要终点是比较罗格列酮相对二甲双胍及格列本脲的血糖控制效果。 研究结果表明罗格列酮的有效性显著高于二甲双胍或格列本脲,但接受罗格列酮治疗的女性患者中,肱骨(罗格列酮、二甲双胍和格列本脲组的每100患者/年的发生率分别为0.23、0、0例)、手(发生率分别为0.37、0.21、0.06例)或足(发生率分别为1.01、0.36、0.25例)骨折的发生率显著高于二甲双胍组或格列本脲组。,67,近期药品不良事件通报,罗格列酮的安全性受到