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1、实验室超标结果处理（OOS）,超标结果OOS (Out of Specification),一批或其中的部分不能符合其标准中的任何项目 OOS 表明产品不符合标准,(无关项)Outliers,在统计学上无意义的单个检测结果 可以被略去,OOS 总的原则,我们如何处理OOS结果? OOS结果不能无故被忽略或者低估 何时停止试验（接受结果）？ 第一个超标结果? 第二个? 第十个?,Barr 判决(1993),cGMP法规对于如何处理OOS结果没有精确的描述 1993年 Barr 药厂 新泽西地区法院 Wolin法官作出了如何处理OOS的判断 什么是可接受的，和 什么是不可接受的,关于如何处理OOS
2、结果，现行cGMP法规是如何阐述的？,美国联邦法规211.192,一批或其中的部分不能符合其标准中的任何项目，这必须得到彻底的调查 假如同一产品的其它批号和其它产品可能与这些结果有关，调查必须扩展到这些产品，,美国联邦法规211.194,调查的书面记录应包括结论和跟进措施 在每一检测过程中的所有数据的完整记录 在所有稳定性研究中的数据应得到完整记录,Barr 判决,结果调查是重点 结果调查 立即进行 及时跟进 适当的解决措施 有文件记录,FDA: 调查结果的解释,批的放行与否必须建筑在坚实的科学依据之上 在作出判断时，必须完整地审阅数据,Barr 判决的意义（1）,必须包括所有那些超出标准的的
3、可疑数据 药物检测 制药公司必须 验证其过程，并且 保证放行批的质量 超标结果 比“不合格”结果的词义更好,Barr 判决的意义（2）,调查必须包括 调查的理由 调查过程的总结 其它批号和结果的列表 所有审阅人的观点和签名,关键点： Barr 判决的意义,批的放行 检验必须显示符合标准的数据，包括活性成分的鉴别和含量/效价 产品和批的背景和历史必须在作放行决定时综合考虑,对结果进行平均处理（1）,含量结果不得进行平均处理，否则单一数据的差异会被掩盖： 如： 89, 89, 92 (平均=90) 各样品的含量均匀度试验的结果不得进行平均处理，以得到合格结果 微生物结果的平均是可以接受的，因为其固
4、有的变异性,对结果进行平均处理（2）,对OOS结果的平均处理会造成误导，这是不能接受的 不能用来掩盖数据之间的差异 一般而言，不要采用平均法 只有在某一方法开发时就已经引入了平均法，这才是允许的,结果的平均: FDA的告诫,无论在标准的高端和低端，都要谨慎使用,避免 “检测至合格”,复验: 只有当调查正在进行，可以对原样品进行额外的检验 “反复检验至合格”是不可以的 复验必须按照既定的SOP进行,复验,按SOP进行 由另一名分析员进行 必须预先确定复验的次数 结果可以取代原先的结果 调查 排除所有偏差 复验 如果结果合格，这一批合格,重新取样: 存在争议,如检验和复验均不合格，重新取样的结果不
5、得作为依据 例外：在USP含量均匀度和溶出度试验是可以接受的；在很少的场合，当确定原先的样品不具有代表性，也可使用含量均匀度和溶出度试验 不要进行重新取样,重新取样,不要进行重新取样 重新取样的依据： 样品不具有代表性 样品配制差错 样品被全部消耗 只适用均一样品,OOS 调查: FDA 的期望,书面的SOP 职责 方法 如何处理OOS 结果 记录,第一次的结果是否反映真实情况?,第一次的结果是否真实和正确? 方法经过验证吗? 有无对已验证方法作过修改? 实验室的仪器是否经过确认和校验? 仪器参数是否正确? 样品和标准品称量是否正确? 标准品是否经适当干燥?,实验室差错评估,在进行实验前和期间
6、的系统适应性情况? 不完整的 样品的溶解? 稀释,振摇, 提取次数? 适当的 玻璃仪器/溶液贮存? 人员培训? 文件差错? 翻译/编写差错?,设备确认,安装确认 (IQ) 运行确认 (OQ) 性能确认 (PQ) 维护程序 (MP),安装确认 (IQ),确认收到的硬件设备和软件设备 检查所有的硬件设备和软件设备 连接 流体（气体和液体） 电力 通讯（与电脑） 文件,运行确认 (OQ，1),确定仪器运行情况 (所有组件, 如HPLC) 泵 流速准确性检查 梯度洗脱分配阀 自动进样器 进样准确性检查 加热器/冷却器检查 柱温箱检查,运行确认 (OQ，2),检测器 波长准确性检查 线性检查 软件 实际
7、输出结果与期望输出结果的比较,性能确认 (PQ),对系统（软件和硬件）性能的书面确认 确认整个系统的表现 分析系统 分析系统重现性检查 峰面积 峰高 保留时间 进样量线性检查 (5, 10, 20, 50 l),维护程序 (MP),周期性的程序 减少遗失原始数据和分析结果的风险 检查/更换部件和维护项目 数据备份和恢复 数据归档和调阅 安全 局域网的维护,系统适应性试验,对系统（包括硬件和软件）的完好性的证明 在开始分析之前/之间 系统精密度 分离参数 单独的系统适应性是不够的，确认是必须的,精密度 (重复性),保留时间 (RT) 峰面积 峰高 5次进样的% RSD 2%,分离参数,拖尾因子
8、(T) 2 柱效,分析方法,验证，包括 制剂 API 中间体 耐用度和中间精密度 可传递性 人到人 设备到设备 地点到地点,色谱法,色谱法 HPLC GC TLC 着重检查 柱(介质) 流动相 (pH, 缓冲液 等等) 失效期 检测器 (波长) 流速 进样量 清洁和再生,色谱法方法的检查,确定所用设备和原料 状态 试剂的使用期限 生产日期和失效日期 标签上的注意事项 失效日期 相对湿度 光照 温度 清洁工作: 实验室/桌子/仪器,HPLC 的一致,峰面积 保留时间 不寻常的峰形 不好的分离 鬼峰 肩峰 分离度不够 确认/系统适应性,红外光谱中的问题,标准品遗失 聚苯乙烯薄膜 过时的标准图库 低
9、质量光谱 “指纹区” 扫描 指纹区峰比对差 扫描速度不对 扫描速度不一致,天平,没有记录天平的编号 没有作每天的校正 线性 零点加2个点（使用范围内） 砝码遗失 没有定期的校验 天平室设计不合理 气流影响 桌子的稳定性,pH 计,缓冲液 缓冲液的配制没有记录 只进行单点校正? 缺少批号的记录 温度补偿?,稳定性研究,温度记录 控制的温度/湿度记录 样品包装 方法验证 没有? 稳定性指示性方法 杂质 与方案的差别 时间点缺少 不适当的时间点,OOS调查: FDA 的关注（1）,对OOS结果的调查应按既定方案进行 特定调查步骤的总结： 其它相关批的评估 结论和跟进措施 防止同样问题再次发生的措施,
10、OOS调查: FDA 的关注（2）,30个工作日内进行调查 在复验前展开调查 良好的记录 坚实的科学基础,调查,如果调查发现了一个原因，必须提出改正措施 原因：不完全的胶囊溶出 改正措施： “在样品配制的过程中加入15分钟的超声过程”,FDA的期望,完整地、诚实地调查OOS结果 采用科学的原则评估 吸取以往的经验 解决问题的永久措施,记录,记录调查的理由 报告可能导致OOS结果的各种原因 报告结果 (实际或可能的原因) 其它相关批和产品的回顾 记录所采取的措施,警告信,FDA所发出的警告信中一个重要的主题就是OOS的调查不够 没有进行调查 跟进措施不够,FDA 483中有关叙述(1),“OOS
11、结果的实验室调查”, SOP# xxx 没有规定复验的允许次数. 对于xxxx批, 产品由三个不同的分析员进行了6次复验,FDA 483中有关叙述(2),审阅了37个OOS调查，其中的22个没有提出改正措施 工厂没有书面规程保证改正措施能得到实际执行 对报告# xxxx, 改正措施在14个月后才得到执行,FDA 483中有关叙述(3),工厂实验室没有制定书面规程以追踪实验室调查并对其进行趋势分析 调查没有包括： 必要的改正措施，以及其它具有类似情况的批号的总结，也没有对具有类似情况的其他产品的总结。,FDA 483中有关叙述(4),工厂没有对每一次的产品不合格情况进行调查 在调查过程中，发现所使用的分析方法不具有稳定性指示性，因此分析结果是无效的 有关这一分析方法，没有跟进情况的总结，也没有改变这一方法或任何改正措施。,