静脉血栓部分1.没0ppt课件.ppt

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1、姚滇 拜瑞妥学术支持,13811852897 01059218987 D,2,静脉血栓抗凝防治机理,静脉血栓形成 低流速 对血小板依赖程度很低,静脉,T M,PGI2,预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主,4,传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径,内源性途径,外源性途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,5,对传统凝血模式的质疑,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,纤维蛋白原,纤

2、维蛋白,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,XII因子缺乏患者无出血倾向,?,6,修订的凝血模式,自身凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 激活,VIIa,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,7,XI

3、a,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,XIIa因子参与接触性血栓形成,VIIa,组织因子,Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281 Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370,自身凝血途径,8,XIa,XIIa,IXa,VIIa - III,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,蛋白C/蛋白S,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血与抗凝系统,9,研发中的抗凝药物,TFPI (tifa

4、cogin),Fondaparinux Idraparinux,Rivaroxaban Apixaban LY517717 YM150 DU-176b PRT-054021,Ximelagatran Dabigatran,口服制剂,静脉制剂,DX-9065a Otamixaban,AT,APC sTM (ART-123),Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005,TTP889,Hirudin Bivalirudin Argatraban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrino

5、gen,10,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,内源性凝血系统,外源性凝血系统,肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制,XIIa,抗凝血酶III,11,肝素的制备,Combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons chloroform, and 5 gallons toluene. Hold at 90F for 17 hours. Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH,

6、and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.,Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat. Keep pancreatic extract at 100F for three days, then bring to boil. Filter solids and assay for heparin content.,Courtesy of Neil Kleiman,12,普通肝素与低分子肝素,13,低

7、分子肝素的制备方法,低分子肝素 制备方法 速碧林 亚硝酸解聚法 法安明 亚硝酸解聚法 +Ultimol提纯 依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 Ardeparin (Normiflo) 过氧化解聚法 Tinzaparin (Innohep) 使用肝素酶进行酶法解聚,14,戊糖,15,普通肝素和低分子肝素与戊糖的差异,戊糖,16,肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Aciv

8、ity(U/mg),17,肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性,肝素单糖 分子量 抗-Xa 抗-a 8 2400 1.30 无 12 3600 2.58 无 16 4800 1.60 无 18 5400 0.95 0.51 24 7200 1.30 1.21,18,普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性,普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性,低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性,戊糖 平均分子量1728 只有抗Xa活性,19,常用抗凝药物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于

9、IIa活性 戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性 水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性 口服：华发林 抑制II VII IX X 因子生成,自身性/接触性血栓与抗凝药物,血栓,自身性血栓 - 包括生理性止血血栓以及动脉、静脉系统的病理性血栓 接触性血栓 - 血液与身体以外异物接触所形成的血栓,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,接触性途径 （接触性血栓 ）,组织因子途径 （自身性血栓）,新的血栓分类,XIIa,血小板 激活,两类血栓的特点有很大区别,接触性血栓,自身性血栓,XII因子缺乏,接触性血栓,自身性血栓,VII因子缺乏,自身性血栓,接

10、触性血栓,常用抗凝药物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性 戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性 水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统 （接触性血栓途径）,外源性凝血系统 （自身血栓途径）,ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力,XIIa,ACT：白陶土+全血,不同抗凝药物 抑制接触性血栓的能力,只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT,只具有抗Xa活性的戊糖几乎不延长ACT,低分子肝素可轻度延长ACT,同时具有抗Xa与I

11、Ia活性的肝素可明显延长ACT,ACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关,达肝素对ACT地影响,肝素类药物延长ACT/APTT主要依赖抗IIa活性,肝素类药物抗IIa活性差异,常用抗凝药物预防接触性血栓的能力,普通肝素：有较强的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强 低分子肝素：有较弱的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力较弱 戊糖：无抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力极弱 水蛭素类：有较强抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强,不同抗凝药物 抑制自身性血栓的能力,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统 （接触性血栓途径）,外

12、源性凝血系统 （自身血栓途径）,PT不能完全反映药物抑制自身性血栓的能力,XIIa,ACT：白陶土+全血,PT：组织因子+全血,延长PT可抑制自身性血栓血栓,41,血栓大小血栓形成与血栓溶解,血栓形成的起始和放大阶段,IIa生成速度或IIa生成总量 可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力,常用抗凝药物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性 戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性 水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性,水蛭素可抑制IIa生成速度或IIa生成总量,普通肝素、低分子肝素、戊糖 明显抑制凝血酶生成速率和总量,常用抗凝药物抗凝特

13、性,普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性 戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性 水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性,48,静脉血栓栓塞的防治,49,静脉血栓形成 : 血液凝块形成,VTE: DVT & PE,VTE: Venous ThromboEmbolism, 静脉血栓栓塞症 血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病。包括两种临床表现形式： DVT: Deep Vein Thrombosis，深静脉血栓形成 90的肺栓塞栓子来源于下肢深静脉血栓形成。 PE: Pulmonary embolism, 肺栓塞

14、 是骨科围手术期死亡的重要原因之一。,51,52,下肢DVT临床表现,患肢肿胀,周径增粗,疼痛或压痛 注意测量双侧大小腿周径 浅静脉扩张 皮肤色素沉着 行走后患肢易疲劳或肿胀加重,20%,有症状DVT,53,上肢DVT临床表现,疼痛：范围与受累血管有关。 腋静脉：患侧上肢前臂和手； 腋-锁骨下静脉:患侧上肢、肩和前胸壁。 肿胀： 发绀：伴患肢浅静脉扩张。,54,下腔静脉或上腔静脉血栓形成,下腔静脉血栓形成 对称性水肿和躯干浅静脉扩张 。 上腔静脉血栓形成 双上肢静脉回流障碍表现头颈部肿胀、颈前胸壁和肩部浅静脉扩张。,55,静脉血栓形成最严重临床后果：血栓脱落,深静脉血栓形成,血栓沿着静脉向近端

15、生展,肺栓塞 (PE),静脉损伤 (PTS),Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82:423428.,肺栓塞 (PE),血块在静脉内破裂及脱离，经血液流经心脏再进入肺部的血管中，会导致肺栓塞。假如因而导致肺部大部分面积阻塞，便有致命之虞。,肺栓塞(PE),迁移,栓子,Tapson, N Engl J Med 2008; Anderson & Audet, www.outcomes-umassmed.org,深静脉血栓 (DVT),57,PE临床表现,表现多样(症状轻重不一)，无特异性 呼吸困难（88.6%）：最常见，活动后明显。 胸痛：胸膜炎性胸痛（

16、45.2%） 心绞痛样疼痛（30%） 咳嗽（56.2） 咯血（26）：提示肺梗死（和充血性肺不张） 心悸（32.9） 晕厥（13%）：常见于急性大面积PTE和次大面积PTE 烦躁不安、惊恐、濒死感（15.3） 传统“三联征”（呼吸困难、胸痛、咯血）不足20。 注：516例国人急性PTE分析,58,PE临床表现,体征： 呼吸急促（70） 心动过速（30%40） 血压变化，重者可出现血压下降、休克 颈静脉充盈或异常搏动（1220.3%） 细湿罗音（18%51%）、哮鸣音（58.5%）、呼吸音减低 紫绀 (34.5%) 三尖瓣区收缩期杂音（41.9%） 发热（43）：如高热，应警惕感染或血栓性静脉炎

17、。 胸腔积液的相应体征（24%30%） 注：516例国人急性PTE分析,59,急性PE的临床类型,大面积PE（massive PE） 发生率5，临床以休克和低血压（SBP90mmHg 或 较患者血压基础 值下降40mmHg，持续时间15min，除外新发生的心律失常、低血容量、感染中毒等原因所致血压下降）为主，或多器官衰竭组织灌注差，或表现心跳呼吸骤停。住院病死率30。 次大面积PE（submassive PE） 发生率30，不符合大面积肺栓塞的诊断标准，但超声心动图有右心室功能障碍表现（右室壁运动幅度5mm，RV径/LV径0.6）或右室横径/左室横径1.0；或临床出现右心功能不全表现。住院病死

18、率5-10。 非大面积PE（non-massive PTE） 发生率65，不符合以上情况者为非大面积肺栓塞。住院病死率4。,60,何种情况应警惕PE,当患者出现突发原因不明的呼吸困难/低氧血症、晕厥、低血压/休克、心脏骤停，或胸痛、咯血，X线胸片显示肺部阴影和胸腔积液时，如同时存在下列一种情况应考虑急性PE可能： （1）双侧下肢不对称性肿胀； （2）患者有发生VTE的危险因素； （3）症状与心肺体征不相称或难以用心肺基础疾病解释； （4）在创伤、围手术期或较长期制动后下地活动时发生； （5）突发明显的呼吸困难，但患者可平卧； （6）急性右心室负荷增加的临床表现； （7）心电图提示明显右心室负荷

19、过重表现，既往无慢性肺部疾病史； （8）超声心动图提示肺动脉高压和右心室负荷增加表现，但无右心室肥厚，尤其是当左心室功能正常时。,61,DVT特异性检查,1.深静脉多普勒超声（DVUS) ：初筛 2.下肢深静脉核素显像（RDV) 3.CT静脉造影（CTV） 4.磁共振静脉造影（MRV) 5.肢体阻抗容积图（IPG) 6.X线静脉造影（CV) “金标准”，适用于无创检查不能明确诊断者,62,PE特异性检查,1.螺旋CT肺动脉造影（CTPA） 2.核素肺通气/灌注显像（V/Q) 3.磁共振肺动脉造影（MRPA) 4.肺动脉造影（PAA),63,PE辅助检查,一.血浆D-二聚体(D-Dimer） 二

20、.动脉血气分析(ABG) 三.心电图（ECG) 四.胸片（CXR) 五.超声心动图（UCG),64,静脉血栓形成 病理生理 （19世纪德国病理学家VIRCHOW提出血栓形成三大原因）,VIRCHOW 三角,65,深静脉血栓形成常见原因,与 VIRCHOW 三角有关的临床因素,卧床,产后,妊娠期 肥胖,手术后,静脉瘀血,高凝状态,感染,创伤、烧伤,癌症,肾病综合症,口服避孕药,妊娠期,手术后阶段,血液成分异常,遗传性凝血蛋白质缺陷,静脉曲张,败血症,下肢手术,烧伤,创伤,血管壁,血栓形成后,糖尿病 血液疾病,66,流行病学,西方国家：急性PE是围手术期和产褥期患者的首位死因，也是院内非预期死亡的

21、最常见原因之一（约10）。 美国：VTE年发病例数约63万，其中DVT占70，PE（伴或不伴DVT）占30；PE为心血管病第三位死因，病死率仅次于冠心病和卒中。 欧洲：每年VTE病例约150万，其中PE为43万。,67,医院死亡者的常规尸体解剖中,10-25%发现与肺栓塞（PE）有关 住院患者大约 1% 死于PE1 90% 以上PE患者血栓来源于下肢深静脉2 80% PE患者起病时无临床症状3 2/3 死亡在1-2小时内发生3,DVT是沉寂的“杀手”,Morrell MT and Dunnill MS, Br. J Surg, 1968;55:347-352 Hull RD, et al, C

22、hest, 1986;89:374s-383s Collins R et al, N Eng J Med, 1988;318:1162-1173,68,未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓（DVT）的发生率,69,未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓（DVT）的发生率,70,PTE cases recruited by the National PTE-DVT collaberating group,VTE在中国并不少见,PE cases recruited by the National PE-DVT collaborating group,中

23、国骨科大手术后DVT发生率高,THR：全髋关节置换术 TKR：全膝关节置换术,吕厚山等，中华骨科杂志 1999;19:155-156. 余楠生等，中国骨科 2005; 1: 44-48 邱贵兴等，中华骨科杂志 2006;26;819-822. 陆 芸等，中华骨科杂志 2007;27:693-698.,72,VTE在中国并不少见,488例脑卒中住院患者DVT发病情况调查 DVT的总体检出率为21.7%。 202 收住RICU和EICU 患者 48h, 30 例(11.90%) 发生 DVT. 7天, 56例(27.02%)发生DVT. 近端DVT ： 22 (39.29%), 远端DVT： 34

24、 (60.71%) 孤立的腓静脉DVT： 26（46.43%）,73,VTE在中国并不少见,http:/ pulmonary embolism/stats-country.htm,74,国内VTE的实际情况,高发病率 高病死率: 及时诊治与否结局根本不同 “多发而少见”: 高漏诊率, 高误诊率使然 漏误诊率几达九成 首诊漏诊或误诊后, 多次复诊仍误诊 不规范诊治现象依然存在: 抗凝不足,溶栓过滥 虽然较前已有明显改观 未能积极开展预防,75,肺血栓栓塞症已经构成医生执业中的重大风险,猝死的重要原因 猝死患者，若经尸检鉴定为肺栓塞 过去：“呼气（舒气）” 偶发，难以避免 现在：“吸气（倒吸凉气）

25、” 漏诊误诊，误人性命 越来越成为医疗纠纷的重要原因 防治VTE具有主动与被动（救人与防身）双重意义,76,临床诊治VTE的困难之处,涉及专业学科众多 原发于各专科，各专科医生对VTE诊治的水平迥异 临床表现复杂多样, 无特异性 与基础疾病混合存在 因栓子大小、数目、递次脱落、神经体液反应不同而表现不同 1/2到2/3的DVT无症状, 50%以上的DVT患者物理检查正常 诊断手段 确诊方法的限制 VTE危险因素的探寻 治疗药物使用 对“出血”的顾虑 溶栓指征的掌握,77,药物治疗 抗凝治疗 溶拴治疗 物理治疗 间歇气泵压迫 IPC 梯度压力袜 GEC,主要预防措施,预防措施物理预防,梯度压力弹

26、力袜 （GCS）,间歇充气加压装置 （IPC）,足底静脉泵 （ VFP）,79,80,抗凝药物的发展简史,Alban. Eur J Clin Invest 2005,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素: 多个作用靶点，注射,VKAs: 多个作用靶点，口服,LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂: 双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂 单个靶点，口服,现在,DTIs, direct thrombin inhibitors,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATI

27、II + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa (Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X (Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,30年代普通肝素进入临床应用,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,普通肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,84,普通肝

28、素并非临床的最佳选择,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa (Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X (Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,40年代华法林进入临床,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,华法林并非临床的最佳选择,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 X

29、a抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa (Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X (Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,80年代低分子肝素进入临床,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,低分子肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素/LMWH,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,普通肝素 平均分子量15000

30、d 有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素 平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性 (抗Xa：抗IIa=24:1),低分子量肝素抗凝机制,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,9

31、0,低分子肝素并非临床的最佳选择,临床急需新型、口服抗凝药物,理想抗凝药物的特点,口服 疗效可预测 治疗窗宽 固定剂量 无需监测 与食物、药物相互作用小,新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足,新型抗凝药物的研发,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径,Xa因子理想的作用靶点,Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。 一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑

32、制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。 Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子对凝血过程有更多不确定的多效性作用。 Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。,McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:104257,Esmon, ISTH 2005,Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612,80年代磺达肝癸钠发现,1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATII

33、I + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa (Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X (Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,2002年磺达肝癸钠进入临床,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂,磺达肝癸钠抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,戊糖,组织因子,抗凝血酶II

34、I,内源性凝血途径,普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素 平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性,磺达肝癸钠作用机制示意图,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceuti

35、cal Design.2008;14: 1152-1175,磺达肝癸钠,借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 只抑制游离的Xa因子 皮下注射 临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(24.9% vs. 35.3%) 无需进行凝血功能监测 与依诺肝素相比： 磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当 可能增加出血风险 在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异 在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (2.7% Vs.1.7%,P=0.008),1.Arixtra. Summary of product charact

36、eristics 2.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840. 3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa (Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X (Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,2004年希美加群进入临床,IIa,

37、静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,2006年因为肝脏毒性而撤市,2008年达比加群 - 直接IIa抑制剂,达比加群Dabigatran,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,达比加群与依诺肝素相比 预防VTE的疗效及安全性均相似,达比加群III期临床试验的汇集分析 RE-MODEL: 全膝关节置换术; 40 mg 依诺肝素 一日一次 RE-MOBILIZE: 全膝关节置换术: 依诺肝素 30 mg 一日两次 RE-NOVATE: 全髋关节置换术; 40 mg 依诺肝素 一日一次,Data from Wolowacz SE et al.

38、Thromb Haemost 2009;101:7785.,*Random effects analysis,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa (Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X (Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,2008年利伐沙班进入临床,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,利伐沙班 直接Xa因子抑制剂,利伐沙班 Riva

39、roxaban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班： 第一个口服直接Xa因子抑制剂,商品名：拜瑞妥（Xarelto) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成 抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子 对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程,Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:51421.,噁唑烷酮 (母核）

40、,5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺,人Xa因子与利伐沙班的复合物,利伐沙班具有可预测的药代动力学性质,生物利用度高 (10mg，接近100%) 快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值） 平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时） 与药物之间相互作用小 双通道排泄 1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及Pgp的底物） 多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物 不受食物影响 无需凝血功能监测,Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005

41、; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 2004,NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug,106,介入科,血管外科,呼吸科,ICU,普通外科,老年科,肿瘤科,骨科,内分泌,神经科,肾科,儿科,妇产科,血栓 动脉及静脉 外科和内科,心脏科,血栓栓塞性疾病“漫山遍野”,神经外科,血液科,泌尿外科,创伤外科,心胸外科,拜瑞妥首个获批的适应症,【适应症】：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。,拜瑞妥的未来适应症,全球临床研发计划,内科急症住院患者VTE预防,急性VTE的治疗及其二级预防,AF（房颤患者）脑卒中预防,ACS（急性冠脉综合症）的二级预防,US National Institutes of Health. www.clinicaltrials.gov.Accessed 18 December 2007. Perzborn E, et al. Hmostaseologie. 2007;27:282-289.,拜瑞妥将扩展至血管外科、心脑血管等多学科领域,110,谢谢,