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1、,药品国际注册ANDA 申报要求与实战分析,徐 坚 2010-12-21,恒瑞的两大战略目标,创新 国际化,药品欧美注册,原料的注册： （1）美国DMF或 （2）欧洲EDMF、COS（CEP） 制剂（成品药）的注册： （1）NDA即505(b)(1)：即全新药申请 （2）ANDA (即505 j)：仿制药申请 （3）505(b)(2)：介于上述两者之间,Three types of NDAs,FDA新药申请的主要类型包括： Full NDA: 505(b)(1): “An application that contains full reports of investigations of s
2、afety and effectiveness”. ANDA (An abbreviated NDA): 505(j):“An application for a proposed drug that is identical to a reference listed drug and must demonstrate its bioequivalence”. Hybrid of the full NDA and an ANDA: 505(b)(2): An application for a proposed drug with a limited change to a previous
3、ly approved product”.,ANDA 申请（505 j）,ANDA：Abbreviated New Drug Application（简略新药申请）：即仿制药申请，针对成品药，相关法规505(j) (see 21 CFR 314.101) “简略新药申请”：一般不需要提供临床前和临床数据（即免毒理和临床）来证明其安全性和有效性 作为替代，申报者必须合理证明其产品与原研药相比是生物等效的，包括详细的溶出度或释放度比较以及BE研究（24至36个健康志愿受试者），如果饱腹空腹均可服用，则要两两交叉（four-period single dose crossover design st
4、udy，both products fed and fasted）,ANDA 申请（505 j）,相对于创新药而言，开发时间短，但竞争激励，利润也相对较少 在中国，有利于政府招标 获FDA批准后，该仿制药就会被加入已批准药品名录（Orange Book）中，该公司就可以生产和销售这种药物了 欧盟类似，具体要求上有些差异 全球有很多非常成功的仿制药公司：Teva、Apotex、Sun Pharm. Co. Ltd., Ranbaxy、Dr. Reddys等,仿制药的市场份额,美国仿制药约占整个处方药的一半左右 仿制药的价格约为品牌药的20%50%之间 仿制药销售总额约占整个处方药的10%左右 为
5、了减少医疗开支，美国政府是支持仿制药开发的，制订了很多相关政策、法规，如Hatch- Waxman Act（药品价格竞争和专利期修正案，1984年通过）（规定仿制药可免安全性和有效性研究-简化申请，并且可在品牌药专利到期前开始研究-Bolar修正条款） 在1984年以后，仿制药产业得以快速发展,DMF和ANDA之间的关系,制剂是真正意义上的药品 有效性、安全性和稳定性是优良制剂的基本要求 有效、速效、长效是优良制剂的更高要求 药品质量与生产场地、原辅料、包材等密切相关 申报DMF的目的是确保生产场地、原辅料和包材等符合要求，以确保药品质量。,申报批需要使用具有DMF的物料,在研发开始阶段可以不
6、使用具有DMF的原辅料 申报批（ANDA批）一般需要使用具有DMF的原辅包材（如注射剂的西林瓶、胶塞和口服固体制剂的塑料瓶、铝塑包装等），这样不会延误药品审评 假如申报批使用的原辅包材需要但尚无DMF，则DMF应在药品申请前递交，以免延误制剂的审评。,仿制药研发基本要求,仿制药必须与RLD（Reference Listed Drug）化学相同（活性成分相同、剂型相同、规格相同）、用法相同（给药途径和适应症相同）和生物等效 批间质量稳定 在cGMP标准下生产 仿制药：对于注射剂，因为无需做BE研究，所以处方必须与RLD一致，只能在pH调节剂、抗氧剂和防腐剂的量上可以与RLD有差别，但要justi
7、fy。对于口服固体制剂，处方工艺可以与RLD不相同（辅料种类、用量和片重等可以与RLD不一致），但BE研究要等效,仿制药研发基本要求,仿制药在包装、颜色、形状、味道等方面与RLD可以不一致，在不涉及专利的情况下也可以一致 如果品牌药片剂有刻痕（“-”或“+”），FDA要求仿制药也要有刻痕，如果品牌药先有刻痕，后又取消，仿制药可以保留或取消刻痕。如果品牌药从无刻痕改变为有刻痕，仿制药也一定要增加刻痕。,仿制药研发基本要求,RLD由FDA指定，在FDA网站上可以查到 当固体制剂有多个规格时，处方应尽可能采用等比放大的方式，对于特别小规格的制剂，也可以采用等片重的方式，目的是申请某些规格（通常是小规
8、格）的BE研究豁免,RLD（Reference Listed Drug）,仿制药申请必须采用FDA指定的参照药品进行对比实验 注射剂：配方比较 口服固体制剂：进行体外溶出和生物等效性研究 目的是使所有的仿制药都与同一标准比较，以避免可能出现的仿制药之间、以及与品牌药间仿制再仿制的差异不断叠加,仿制药有效成分和辅料,有效成分：必须含有同样的活性成分（同样的晶型、同样的含水物、同样的盐型，否则就属于505b2） 辅料：可以不一样，只要能够证实生物等效性即可： -尽量使用列入IIG数据库的辅料 -所用辅料的检测标准规范必须符合FDA的要求 -用量一般不能超出FDA所规定的上限。,非活性成分数据库,I
9、IG（Inactive Ingredient Guide）：非活性成分数据库 -如果使用了不在数据库的辅料 -如果用量超出了上限 申报者必须进行分析，确定其合理性。 如有确切的科学依据（例如已有FDA审批产品曾用此辅料或此用量），也可以使用 如不肯定，应事先咨询FDA，必要时可进行毒理试验。,辅料安全性评价的指导文件,FDA在2005年5月18日颁布了一个指导文件Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients（评价制药辅料安全性的非临床研究），详细阐明了在创新药、仿制药、非处方药和生物药制剂中
10、使用新颖性辅料或非寻常含量的普通辅料的安全性要求。,如何开展ANDA工作？,第一部分：发展战略 第二部分：处方前研究 第三部分：处方研究 第四部分：工艺优化和注册 第五部分：工艺验证 第六部分：批准前的cGMP审计（PAI）,ANDA申请程序(2-3年的时间 ),研发阶段（未含正式BE研究）,Docetaxel制剂研发,一个完整的研发过程举例,一个完整的研发过程举例,品牌药与仿制药生产商之间的拉锯战,仿制药在递交ANDA申请时，必须做两件事： 递交专利申明书 -Paragraph I：申明RLD无专利 -Paragraph II：申明所有专利已经全部过期 -Paragraph III：列出所有
11、未过期专利号及有效期，并申明不在专利过期前上市销售 -Paragraph IV：申明所涉及的专利不成立，即专利挑战（不侵犯黄皮书中所列专利或认为黄皮书中所列专利无效或不可执行）,品牌药与仿制药生产商之间的拉锯战,如果递交了Paragraph IV certification，ANDA申请者必须在递交后的20天内通知品牌药持有者 如果是前三段申明，一般会有很多竞争者，如果是第四段申明，就要做好法律诉讼准备。,专利和行政保护期,美国医药专利的注册隶属于Patent Trade Office（PTO，专利商标局）管理，而不是FDA管理 FDA要求品牌药公司向FDA登记其有关药品的专利（列在橙皮书内）
12、是为了便于对仿制药的审批,FDA的Orange Book（橙皮书）,Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations（经治疗等同性评价批准的药品名单，书皮颜色为橙红色，1984开始，按月更新） 按治疗等同性分类，并提供专利和保护期信息 品牌药公司必须在FDA新药批准的30天内登记所有相关的专利，并可随时加列新专利 FDA并不审查专利的合理合法性，被FDA登记不等于专利就是成立的。,美国专利局授予的专利保护期,Uruguay Round Agreements Act（乌拉圭回合协议法，1994年12月8日签署）： -将
13、专利从被批准日算起的17年保护期变更为从最早申报日算起的20年保护期 -1995年6月8日以后注册的专利按新规定执行 -在此之前注册的专利，按旧法和新法规定中专利期算法中较长的数字生效 -专利的实际有效期远小于20年，毒理试验、I、II、III期临床试验，资料整理、审批上市平均需要约8年的时间，故专利实际生命只有12年左右,药品价格竞争和专利期恢复法,Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act（1984） -允许药品专利获得长达5年的专利期延长 -目的是鼓励新药的研发、补偿专利持有者在药品研发和等候审批过程中所失去的时间 -但药
14、品批准后的附有延长的总专利期不得超过14年，如果药品在批准上市时仍持有14年以上的专利保护期，该药品边不具专利延长资格,FDA授予的市场专营保护期种类,新化学实体（NCE）-5年保护期 外加的临床研究-3年保护期 罕见病药品-7年保护期 儿科实验-6个月保护期 首次仿制药（专利第四段申明）-180天保护期,仿制药生产商挑战专利获胜能 得到180天市场独占期,第一家专利挑战获胜的仿制药申报者可获得180天市场专营行政保护期 获胜包括两方面：品牌药生产商未申诉，或仿制药公司法律胜诉。还有一种情况就是在30个月内官司未了但专利已经到期了，FDA也会批准该仿制药上市 180天：从该仿制药上市的第一天，
15、或从仿制药公司法律胜诉的当天，两者取其早 180天内仿制药价格可高达品牌药的80%，并获取较大的市场份额 在180天内，FDA不再批准相同的仿制药上市，直至180天期满后。,品牌药生产商的反击,30个月专利诉讼遏止期：品牌药持有者在接到专利挑战法律文本后，可在45天向法院提起诉讼，同时FDA对ANDA的批准自动延期30个月 在此期间FDA并不停止对ANDA的评审，如资料合格，FDA会发给Tentatively Approved 如果30个月到期后诉讼未结案，则FDA可以批准仿制药上市（官司还可以继续打） 如果30个月内有判决，则按判决结果决定ANDA批准与否。,30个月专利诉讼遏止期,如果仿制
16、药生产商胜诉，则获得180天市场独占期 如果品牌药生产商胜诉，FDA不会批准仿制药上市 Hatch-Waxman Act法案条款并不适用于生物制品，到目前为止美国还没有任何批准仿制生物药品的法规政策，因而美国目前还没有仿制生物药品上市，但预计相关法规会很快制订并颁布。,授权上市的仿制药,Authorised Generics：指品牌药公司以合同形式授权某仿制药公司生产销售其专利产品，并以仿制药价格销售。为打击“敌视性仿制药公司”专利挑战的积极性，在挑战者180天市场独占期之前，签署合同允许某仿制药公司以其品牌药抢占仿制药市场，这样在既成事实上使专利挑战者不据任何价格优势。,联手互利-180天保
17、护期交易,180天保护期（market exclusivity）：从仿制药上市的第一天或专利官司胜诉的那天算起，两者取其早 经常出现30个月的遏止到期了但官司还未了结，FDA也批准了仿制药上市，但仿制药生产商未必选择立即上市，首位仿制药产品迟迟不上市，其它各公司的仿制品就全部不能开始销售，品牌药公司与仿制药公司订立私下协议，前者以某种形式付款给后者以作为拖延该仿制药上市的报酬（垄断市场，但很难被起诉，患者买单） 可见专利的到期并不能保证仿制药立即上市,仿制药的审批,由FDA医药评审与研究中心（CDER）属下的仿制药办公室（Office of Generic Drugs,简称OGD）审批 如果仿
18、制药参照药不在橙皮书上所列，则按NDA途径申报 审批时间一般为12个月至几年不等（受申请资料的质量和专利因素的影响） 审查重点是：生物等效性、化学生产/微生物控制、标签说明、现场检查,仿制药的批准原则,“先报者先审评”,注册文件要求,CMC：Chemistry、Manufacturing、 Control CTD：Common Technical Document,ANDA内容和形式要求,ANDA申请格式 -FDA不直接与外国公司联络，所有外国公司需指定在美国的代理人 -ANDA申请表（FDA 356h）需由代理人签字 -FDA交流函件也均由代理人转交外国公司 -ANDA Checklist包
19、括18个部分的内容。,ANDA审查,初步完整性检查 -初步审查合格，FDA会向申报者发函（Acknowledgment Letter），通知正式受理日期，并给予ANDA申请编号（任何与FDA的交流均应引用该号） -如有一项或多项最基本资料遗漏，申报者会收到拒收通知，并注明如不补齐，ANDA将不被接受。,ANDA审查,受理-评审开始 -ANDA主要审查内容包括八大部分 -重点是其中的四个部分 （1）CMC评审（化学/微生物学） （2）生物等效性（BE研究） （3）标签 （4）PAI（批准前现场检查） 前三项同时进行，一般约在6个月左右先后收到三个部门的评审意见。如评审通过，或FDA对缺陷信回复满
20、意，FDA即安排现场检查（PAI）。,FDA生物药学分类系统（BCS）,Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Biopharmaceutics Classification System （BCS，生物药学分类系统） 将药物按可溶性和渗透性大小分为四类，然后确定是否可以申请生物等效性试验的减免，如果不能减免，应提供BE研究
21、资料,文件递交后还有什么工作要做？,大生产的工艺验证 资料补充 为FDA检查做准备,PAI和cGMP认证,PAI：Pre-Approval Inspection（批准前检查），检查与申报品种有关的各场地设施的cGMP、GLP和GCP法规遵从情况 以及研发真实性、可靠性等 涉及到参与ANDA活动的各个场所：原料、制剂的生产、包装、测试（QC Lab）、库房（Warehouse）、临床试验基地等 第一次评审针对体系：对六大系统特别是质量系统进行全面检查 后续品种评审：主要是针对品种，重点是检查真实性、可靠性 原则是：“说你做的”，“做你说的” FDA自己承担检查官的交通和住宿费用，由美国国会拨款，
22、欧盟需要申报单位付费。,PAI和cGMP认证,厂房及空调系统、水系统等 公用设施和生产设备 人员培训、岗位职责 SOP 质量系统 （包括 OOS/OOT， 偏差调查和变更控制） 验证系统 生产运营 实验室和仪器校正 文件控制和原始记录 采购和供应商的选择和确认 Organization Chart,评审结果,FDA根据现场检查满意报告作决定： -一次通过（零483），对第一次申请审评的中国企业几乎不可能 -不满意建议报告（483）：必须在15个工作日内对483进行回复，明确整改的时间表，在改正483所列不足之处后，要求FDA再次进行检查 ANDA批准件 -批准件（Approval） -条件性批
23、准件（Tentative Approval）：技术或cGMP审评合格，仅等待专利问题解决或保护期到期后正式颁布上市批准件。,批准后辅料用量的调整,SUPAC（Scale-up post approved change）：详细规定了各类辅料的调整范围和相应的申报级别,仿制药丑闻,欺骗和贿赂FDA评审官员 伪造数据进行不实申报 以品牌药代替仿制药送检,Generic Drug Enforcement Act（仿制药实施法，1992.5.13签发）,涉及仿制药申请的任何贿赂、作假申明或其它不法行为，对企业的罚款可高达一百万美元 药品申报者必须向FDA递交宣言书，承诺本公司及参与所申报药品的研发、生产
24、和实验的所有有关单位不曾用过、目前没有录用、将来也永远不会录用列在“黑名单”上的人员 Debarment (禁令)：规定了强制性永久撤销作弊人员在制药行业的职业生涯，如果被下了禁令（也就是上了黑名单），任何从事上市美国的药品申报主办者及其有关单位都不可以雇用此人-当厨师和清洁工也不行，因为有机会接触公司管理层。,“禁令”在Federal Register （联邦公报）公布,如果制药公司雇用被禁人员，罚款可高达一百万美元 非法在制药业工作的被禁人员本身会被罚款高达二十五万美元 禁令分两种：开放式禁止（Permissive Debarment）和永久性绝对禁止（Mandatory Debarmen
25、t） 不仅对个人，也针对公司（PD-个人5年，公司10年，如果再犯，即列入MD）,后继处罚,吊销产品：如发现有事实或潜在安全性或有效性问题，FDA有权在调查过程中吊销该产品或该公司所有产品的市场销售（此与SFDA不同） 暂时性拒绝批准：如果发现药品申报涉及不诚实活动，例如贿赂或资料误导，在违法调查期间FDA有权暂时停止对该药的批准 撤销批准：对已批准的仿制药，如发现企业通过作假或行贿得到药品的上市批准，或公司不能按照要求正确地生产药品，FDA有权撤回其药品批准。,仿制药的竞争和发展趋势,向专利挑战提早上市 生物药品仿制将是仿制药公司下一个黄金时代 -市场巨大：全球市场销售额超过二百亿美元，单品
26、种销售额超过10亿美元的品种有20多个 -生物药品特点是：生产工艺复杂、质量控制难、很难进行生物等效性评价 -很多地区已有仿制的生物药品上市，但美国和英联邦国家尚缺乏相应的管理规定 -FDA受到的压力越来越大,先做稳定性还是先做BE？,原则上，正式稳定性研究和正式BE研究均须用注册批来做，也就是说可以同时进行 实际上初步稳定性总是要最先做 有些产品中试批可以做正式稳定性，以及预BE研究 正式BE研究一定要用注册批来做 （严格GMP条件下生产） 由于BE研究花费巨大，所以一定要在有充分把握时才考虑做 也就是说只有在已有部分稳定性研究数据，处方、工艺均已确定时才考虑做Full BE Study。,
27、FDA、欧盟同时申报的可能性,药政部的部门职能,药政部主要负责面向国际市场的原料药和非专利成品药的研发及注册工作 恒瑞的国际化由药政部承担。,药政部科室及人员组成,原料药的申报情况,原料药销往欧美高端市场，或者用于本公司制剂产品申请ANDA，均需要申报DMF、EDMF或COS 恒瑞从1995年即开始申请美国FDA认证 至今已在美国申报10个（其中活跃类8个），在欧洲已经申报4个，目前在研项目10项，计划2011年递交6个DMF申请。,ANDA申报情况,从2006年底开始进行选题立项和研发工作 至今已经递交6个ANDA申请（1个片剂、一个胶囊剂、2个注射液、两个冻干制剂） 目标是在3-5年内递交15-20个左右的ANDA申请。 2010年6月28日-2010年7月13日，FDA对2008年申报的品种之一盐酸伊立替康注射液进行了PAI 恒瑞无疑将成为中国在FDA获得注射剂批准的第一家制剂生产厂家。,结束语,信心、耐心、良心是FDA申报成功的基础 为者常成、行者常至 成功不是将来才有的，而是从决定去做的那一刻起，持续积累而成 选择正确的方向，即使目标还很遥远，但总能达到 -END-,