第二章药动学.ppt

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1、Drug of choice How much How often For how long,第 二 章 药物代谢动力学 （pharmacokinetics）,药动学,药物的体内过程 血药浓度随时间 变化规律,药物 机体,研究目的,药物剂量 给药途径 给药时间 剂型 达到安全、有效的用药。,确定最佳的,药物的体内过程,吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion),转运,转化,第 一 节 药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式, 滤过 （filtration） 简单扩散 (simple diffusion)

2、 - 大多数药物 载体转运（carrier mediated- transport）,简单扩散,滤过,载体转运,主动转运 易化扩散,滤过,简单扩散,离子障： 分子状态（非解离型）的药物疏水而亲脂，易通过细胞膜； 离子状态的药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层。, 药物简单扩散的规律,弱酸性药物 HA H+ + A-,非解离型药物，极性小，脂溶性高，易转运,解离型 ， 高， 小，不易,弱碱性药物 BH+ H+ + B,1.弱酸性药在酸性环境下不易解离，易转运 碱 易解离，不易, 药物简单扩散规律的意义,2.弱酸性药易分布于碱侧 碱 酸侧,3.弱酸性药中毒，用碱性药解救 碱 ， 酸性药 ,某酸性药p

3、Ka为3.4，某碱性药pKa为6.4，请利用公式分别说明各自在血中和胃内是否易解离，是否易转运。 ( 注：血液pH为7.4，胃酸pH为1.4 ),思考题：,二、影响药物通透细胞膜的因素,通透量（单位时间分子数）,=,（C1-C2）,面积通透系数,厚度,第 二 节 药物的体内过程,药物的体内过程,吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion),一、吸收（absorption),药物从用药部位进入血液循环的过程。,常见的给药途径：,口服 吸入 局部用药 舌下给药 注射给药,（一）口服, 最常用的给药途径,首过消除（f

4、irst pass elimination） / 首过代谢/ 首过效应,从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力强，或由胆汁的排泄量大，则使进入全身血循环的有效药量明显减少。,代谢,代谢,作用部位,肠壁,门静脉,首过消除 (First pass elimination),粪,（二）吸入,（三）局部给药,静脉注射（iv）、静脉滴注(ivgtt) 无吸收过程 肌内注射（im）、皮下注射（sc） 动脉注射（ia）、鞘内注射,（五）注射给药,无首过消除,（四）舌下给药,二、分布(distribution),药物从血液循环到达各部位和组织的过程。,影响药物分布的

5、因素,血浆蛋白结合率 器官血流量 组织细胞结合 体液的pH和药物的解离度 体内屏障,（一）血浆蛋白结合率,D + P,竞争性置换：两种合用时，血浆蛋白结合率高的药物易中毒。,影响分布的因素,DP,暂时失去药理活性 不能跨膜转运 可逆性,drug,protein,（二）器官血流量,血流量大分布快，药量多 如：心、肝、肾、脑等 血流量小分布慢，药量少 如：皮肤、肌肉、脂肪等,影响分布的因素,再分布：,药物先分布至血流量大的器官，随后向血流量小、脂溶性高的器官组织转移。,（三）组织细胞结合,影响分布的因素,选择性,四环素,碘剂,（四）体液的pH和药物的解离度,pH 7.0,pH 7.4,pH 7.4

6、,pH 7.0,血液,细胞,影响分布的因素,弱酸性药易分布于碱侧 弱碱性药易分布于酸侧,药物中毒的抢救：,弱酸性药中毒碱化体液和尿液 弱碱性药中毒酸化体液和尿液,（五）体内屏障,血-脑屏障（BBB）,影响分布的因素,胎盘屏障,血-眼屏障,三、代谢 (metabolism) 生物转化,药物在体内发生化学结构和药理活性的变化,（一）药物代谢的作用,生成有活性/毒性的代谢产物,生物活性的变化,极性和水溶性的变化,灭活：大部分 活化：,极性增大，水溶性增高,（二）药物代谢部位,主要：肝脏,其他：胃肠道、肺、皮肤、肾,（三） 药物代谢步骤,相反应：氧化、还原、水解 产物多为灭活产物 相反应：结合 产物极

7、性增加，易于排出,（四）细胞色素P450单氧化酶系,CYP450 (Cytochrome P450),肝脏微粒体混合功能氧化酶系统， 主要指细胞色素P450酶系。,CYP 1A1、1A2、2C9、2C19、2D6、2E1、 CYP 3A4, 肝药酶,门静脉,小 肠,药物,肝脏,CYP3A4,肝药酶诱导剂: 增强药酶活性,加速自身或其他药物代谢。 如:苯巴比妥,（五）药物代谢酶的诱导与抑制,酶诱导（enzyme inducer）,肝药酶抑制剂: 抑制药酶活性, 减弱其他药物代谢 如:氯霉素,酶抑制（enzyme inhibitor）,药物,氧化（CYP450）,结合 （葡糖醛酸等）,结合物,代谢

8、产物,结合,极性基团,非极性基团,肾清除（尿）,胆汁清除（粪）,药物代谢过程,四、排泄（excretion),药物及其代谢产物被排出体外的过程。,主要排泄器官：肾脏,其他：消化道、汗液、唾液等。,与尿液pH密切相关,(一) 肾脏排泄,1.肾小球-滤过,3.肾小管重吸收,2.肾小管分泌,受血浆蛋白结合率影响,竞争性抑制现象,酸性尿（pH5）,临床用药注意：,尿液pH值,肾功能,肾功能不全，减少药量/延长给药间隔时间,碱化尿液，加速酸性药的排泄 酸化尿液，加速碱性药的排泄,(二) 消化道排泄,1.胃肠道排泄,2.胆汁排泄,如：吗啡（碱性）-胃（酸性）排泄,2.胆汁排泄,肝肠循环（hepatoent

9、eral circulation） 被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠之间的循环称 。,如：地高辛、洋地黄毒苷,意义：使药物作用时间延长,肝肠循环,肝脏,小肠,门静脉,胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循环,(Enterohepatic recycling),胆管,汗液：（利福平） 泪液：（利福平） 唾液：进行血药浓度监测（苯妥英钠） 肺： 挥发性药物（乙醇） 乳汁：脂溶性强或弱碱性药（阿托品） 头发和皮肤：铅、汞、锌,（三）其他途径的排泄,第三节 房室模型,中央室,分布,周边室,

10、中央室,吸收,一室模型,消除,吸收,二室模型,消除,一级动力学消除 n = 1 dC/dt = - kC,零级动力学消除 n = 0 dC/dt = k,dC/dt = - kCn,消除速率常数,第四节 药物消除动力学,左：常规坐标图,右：半对数坐标图,一级和零级药物消除动力学,一级与零级消除动力学比较,一、一级消除动力学 /线性动力学/恒比消除,药物的消除以恒定的比例进行。 消除速度与血药浓度成正比。 半衰期恒定，与血药浓度无关。 机体消除功能正常时的消除方式。,大多数药物的消除方式,药物的消除是以恒定的剂量进行。 消除速度与血药浓度无关。 半衰期不定，随血药浓度变化。 用药剂量过大，超过机

11、体最大消除能力。,药物中毒时,二、零级消除动力学 /非线性动力学/恒量消除,恒比消除,恒比消除和恒量消除,恒量消除,2.5单位/h,2.5单位/h,第五节 体内药物的药量时间关系,体内药物浓度随时间变化的动态过程。,一次给药 多次给药,一、一次给药的药-时曲线下面积,a 分布相,b 消除相,c 吸收相,d 消除相,a,b,c,d,Tmax,Cmax,药-时曲线下面积 （Area under the curve, AUC),反映吸收进入体循环的药量。,曲线下面积（AUC）： 反映进入体循环的药量,二、多次给药的稳态血浆浓度,多次给药，体内药物总量不断增多。 当从体内消除的药量与进入体内的药量相等

12、 时，血药浓度维持在一个相对稳定的水平。,稳态浓度 （steady state concentration，Css）,多次间歇给药的药-时曲线,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,时间（h),血药浓度 (ng/ml),消除半衰期（half life，t1/2）,血药浓度下降一半所需的时间，反映药物消除的速度。,Css的意义：,多次给药后达到Css的时间仅取决于药物的消除半衰期（ 45个t1/2）,1. 增加给药剂量只能改变体内药物总量,注：,2. 增加给药频率只能改变波动幅度,达到Css的时间仅取决于药物的消除半衰期 （

13、45个t1/2）,0.5 mg,1 mg,增加给药剂量只能改变体内药物总量,间隔0.5个 t1/2,间隔1个 t1/2,增加给药频率只能改变波动幅度,0,1,2,3,4,5,6,1,2,约经5个t1/2血药浓度达到稳态 给药间隔越短，血药浓度波动越小 给药剂量越大，血药浓度越高 A.静脉滴注，t1/2 B.肌肉注射，t1/2 C.肌肉注射，2t1/2,A,B,C,连续恒速/恒量多次给药时的时量曲线,消除半衰期（t1/2） 清除率（CL） 表观分布容积（Vd） 生物利用度（F）,第六节 药物代谢动力学重要参数,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2

14、,T1/2,T1/2,时间（h),血药浓度 (ng/ml),一、消除半衰期（half life，t1/2）,血药浓度下降一半所需的时间，反映药物消除的速度。,t1/2的意义,1.对于一级动力学消除的药物：,t1/2 = 0.693 / Ke,（1）根据 t1/2 确定给药间隔时间,（2）预计连续给药后达Css时间、 停药后药物从体内消除时间, 均为 45个t1/2,t1/2 = 0.5 C0 / K0,2.对于零级动力学消除的药物：,t1/2 与给药剂量成正比,一般，给药间隔时间为1个t1/2,对于t1/2过短的药物：,毒性小加大剂量，延长给药间隔时间,毒性大静脉滴注,MTC,MEC,t1/2

15、的意义,累积量,消除量,6.25%,12.5 %,3.125%,25%,50%,87.5%,94%,97%,75%,50%,二、 清除率（clearance，CL）,单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。（ ml/min或L/h ）,反映肝肾功能,肝清除率(CLH) 肾清除率(CLR),药动学参数,三、表观分布容积 （apparent volume of distribution，Vd）,当血浆和组织内药物分布达到平衡后， 体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布 时所需的体液容积。,Vd (L),=,A (mg),C0 (mg/L),Vd为理论上药物所占的体积,药动学参数,Vd的意义：

16、,（2）估计药物的分布范围。,5L, 血浆 10-20L，细胞外液 40L，全身体液 100L，组织蓄积,(1) 根据期望浓度，计算给药剂量。,四、生物利用度（bioavailability，F）,经任何给药途径给予一定剂量的药物后 到达全身血循环内药物的百分率。,药动学参数,时间,C,血 药 浓 度,MEC,A.吸收速度快、吸收量完全 B.吸收速度与A相同，但吸收量仅为A的50% C.吸收量完全，但吸收速度为A的50%,A,B,三种不同的生物利用度,绝对生物利用度,相对生物利用度,生物利用度的意义,（1）评价药物吸收的程度 （2）评价不同制剂的生物等效性,生物等效性：两个药学等同的药品， 若

17、它们所含的有效成分的生物利用度 无显著差别，则称为生物等效。,时间（h）,三个不同厂家生产的地高辛 F（AUC）相等，但Tmax及Cmax不等,维持量 负荷量 个体化治疗,第七节 药物剂量的设计和优化,三种不同给药方案对稳态浓度的影响,A. 缩短给药时间,B. 增加给药剂量,C. 负荷量给药,迅速产生药效的方法,首剂加倍（负荷量）给药；以后用维持量。 静脉滴注时，可将第1个t1/2内滴注量的 1.44 倍静脉注射给药。,0,1,2,3,4,5,6,7,0,5,10,15,20,25,30,最小中毒浓度,负荷量,最小有效浓度,药代动力学参数,吸收,AUC、 F、Tmax、Cmax,分布,Vd,消除,t1/2、CL,A型题 2.在酸性尿液中，弱碱性药物（ ） A 解离少，再吸收少，排泄快 B 解离少，再吸收多，排泄慢 C 解离多，再吸收多，排泄快 D 解离多，再吸收少，排泄快 E 解离多，再吸收少，排泄慢,D,A型题,1.恒量恒速分次给药，基本达稳态的时间是（ ） A.12个半衰期 B. 23个半衰期 C. 34个半衰期 D. 45个半衰期 E. 6个半衰期,D,A型题,2.药物的排泄途径不包括（ ） A.肾脏 B.胆道系统 C.肠道 D.肺 E.血液,E,谢谢,谢谢！,