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1、第 八 章,核 苷 酸 代 谢,掌握：嘌呤和嘧啶从头合成的原料、部位、限速酶、 合成特点 理解：嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成的调节特点 掌握：嘌呤和嘧啶分解代谢的特点及终产物 熟悉：脱氧核苷酸的合成 熟悉：抗代谢物的作用机理和临床意义,学习目标,核酸的消化与吸收,概 述,核苷酸的生物学功用,作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式 参与代谢和生理调节 组成辅酶 活化中间代谢物,第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,从头合成途径：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，
2、合成嘌呤核苷酸，称为从头合成途径。 补救合成途径：利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成途径，或重新利用途径。,一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径,肝（主要）、小肠和胸腺细胞的胞液，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,1.合成部位,2.合成原料：,氨基酸(Gly、Gln、Asp)、一碳单位、CO2、磷酸核糖,嘌呤碱合成的元素来源,CO2,天冬氨酸,一碳单位,甘氨酸,一碳单位,谷氨酰胺 （酰胺基）,左一碳右一碳 中间夹着甘氨酸 头顶二氧化碳 脚踩谷氨酰胺 肩挑天冬氨酸,3.过程,(1) IMP的合成,(2) AMP
3、和GMP的生成,R-5-P （5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5-P （5-磷酸核糖胺）,R-5-P,ATP,磷酸核糖焦磷酸(PRPP),Gln(N9),5-磷酸核糖胺(PRA),Gly(C4,C5,N7),PRPP合成E,N5,N10-甲炔FH4 (C8),H2O,CO2(C6),Asp(N1),延胡索酸,N10-甲酰FH4(C2),H2O,IMP,酰胺转移E,Gln (N3),C,HN,C,C,C,N,N,N,C,R-5-P,O,O,O CH2,OH,OH,OH,P,P,P,AM
4、P,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,AMP和GMP的生成,GTP和ATP的合成,嘌呤环是在磷酸核糖分子上逐步合成的。,5.嘌呤核苷酸从头合成特点,4.嘌呤核苷酸从头合成的限速酶：,PRPP合成酶、酰胺转移酶,6.能量消耗:,IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP 或GMP的合成又需1个ATP。,7.从头合成的调节,PRPP,PRA,GTP,+,+,调节方式：反馈调节和交叉调节,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径,1.定义,腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT) 腺苷激酶(adenosine kinase),2
5、.参与补救合成的酶,3.合成过程,自毁容貌综合征/ Lesh-Nyhan综合征,缺乏HGPRT酶 X-联锁 (Gene on X) 男性多发 特征： 嘌呤代谢高 200倍 尿酸水平高 痉挛 神经系统缺陷 攻击性行为 自残,4.补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和原料。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,（三） 脱氧核糖核苷酸的生成,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH + H+,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD),脱氧核苷酸的生成,（四） 嘌呤核苷
6、酸的抗代谢物,抗代谢物是嘌呤合成过程中所需原料的类似物。由于结构上的相似性，它们主要以竞争性抑制的方式来干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢。 嘌呤核苷酸的抗代谢物具有抗肿瘤作用。,次黄嘌呤 (H),6-巯基嘌呤 (6-MP),SH | C N N C | | CH C C | N N H2N H 6巯基鸟嘌呤,O | C N HN C | | N HC C | N N H2N H 8氮杂鸟嘌呤,O NH2 | | H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH 谷氨酰胺,O NH2 | | 氮杂丝氨酸 N+=N-CH2-C-O-CH2-CH-COOH （重氮乙酰丝氨酸）,O NH2 | | 6重氮5氧
7、正亮氨酸 N+=N-CH2-C-CH2-CH2-CH-COOH,COOH （CH2）2 CO-NH-CH COOH,-CH2-N,H2N,OH,10,5,四氢叶酸（FH4）,N,N,N,N,7,NH2 | R O COOH C N | | H | N C CCH2-N- CN-CH | | | | C C CH CH2 | N N | H2N CH2 | COOH,R=H 氨蝶呤 R=CH3 氨甲蝶呤（MTX）,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,1. 分解部位：肝、肾及小肠,2. 分解过程：,AMP,IMP,GMP,腺苷,次黄苷,鸟苷,OH | C N N C | | CH HC C N NH,OH
8、| C N N C | | CH C C | N NH NH2,OH | C N N C | | CH C C | N NH OH,OH | C N N C | | C OH C C | N NH OH,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤 氧化酶,次黄嘌呤,黄嘌呤,鸟嘌呤,尿酸,嘌呤核苷酸的分解代谢,终产物,3. 嘌呤分解的特点：嘌呤环不被水解,4. 嘌呤分解的终产物：尿酸,5. 高尿酸血症与痛疯：,正常人血尿酸含量为：0.120.36mmol/L(26mg/dl) 女性：0.21mmol/L(3.5 mg/dl ) 男性：0.27mmol/L(4.5 mg/dl) 痛风症：血尿酸超过 8 mg/dl 时，
9、尿酸盐结晶沉积于 关节、软组织、软骨及肾等处，而形 成痛风性关节炎，尿路结石及肾疾病。,痛风一般间歇性发作，发病时以拇趾关节、踝关节、及指关节等 部位的红肿热痛为主要症状，发作起来痛如针刺、刀割， 往往步履艰难、连日高烧不退。一般病程超过5年的患者会出现痛风结石， 痛风结石可导致关节严重变形，使患者无法正常行走，甚至无法握取笔、书、 筷子等日常物品，严重影响日常生活。,痛风结石,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,黄嘌呤氧化酶,PRPP,嘌呤核苷酸,嘌呤,尿酸,从头合成,补救合成,分解代谢,5-磷酸核糖,PRPP合成酶,食物,别嘌呤醇,别嘌呤
10、醇,别嘌呤核苷酸,第二节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,嘧啶核苷酸的结构,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,多数组织器官，主要是肝细胞胞液,1.合成部位,2.合成原料,氨基酸(Asp、Gln)、CO2、一碳单位(合成dTMP)、 磷酸核糖,一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径,嘧啶合成的元素来源,氨基甲 酰磷酸,Gln，CO2,3.合成过程,(1)尿嘧啶核苷酸的合成,两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 - 氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶II (CPS I) (CPS II) - 分布 线粒体（肝） 胞液（所有
11、细胞, 主要是肝细胞） 氮源 氨 谷氨酰胺 变构激活剂 N-乙酰谷氨酸 无 反馈抑制剂 无 UMP（哺乳动物） 功能 参与尿素合成 参与嘧啶合成 -,(2) 胞嘧啶核苷酸的合成,UDP,UTP,(3) dTMP或TMP的生成,dUMP,脱氧胸苷一磷酸 dTMP,N5,N10-甲烯FH4,5.限速酶：CPSII(哺乳动物),6.合成特点：,先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖结合,7.从头合成的调节:反馈调节、阻遏或去阻遏调节,ATP + CO2+ 谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP + 5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,（三）嘧啶核苷酸的
12、抗代谢物,1.嘧啶及嘧啶核苷类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),2. 氨基酸类似物 3.叶酸类似物,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2 + NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,1. 分解的终产物： -氨基酸，NH3，CO2,2. 分解特点,嘧啶环被水解,思考题：,试列表比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸合成及分解代谢的异同点(合成的部位、原料、特点、限速酶，调节方式，分解代谢的特点、产物）。,