第八章糖代谢.ppt

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1、第八章 糖代谢,第一节 糖酵解(Glycolysis),1897年 Buchner兄弟发现酵母汁可以使蔗糖发酵 1906年 Harden和Young发现酵解需要无机磷的 参与 1940年 Embden和Meyerhof发现肌肉中存在类 似发酵的过程 1941年 Lipmann和Kalckar 阐明糖酵解的全过程,在无氧的条件下，葡萄糖分解形成2分子丙酮酸并释放出能量的一系列酶促反应过程，称为糖酵解(EMP )。 它是几乎所有生物中葡萄糖分解代谢的共同途经，其代谢中间无也是葡萄糖生物合成的重要原料。,一、糖酵解的准备阶段,1 . 葡萄糖的磷酸化,(己糖激酶),肝细胞中存在的葡萄糖激酶是己糖激酶的

2、同工酶，对葡萄糖有特异活性。,该反应是糖酵解过程中的第一个调控步骤。己糖激酶的Km值为0.1mM，而通常血液中的葡萄糖浓度为45mM，所以己糖激酶总是处于被饱和的状态。进食后，主要由葡萄糖激酶(Km值为10mM)催化血液中葡萄糖的代谢。己糖激酶的活性受到其产物即G-6-P的别构抑制，而葡萄糖激酶不受该产物的调控。,2. 6-磷酸葡萄糖异构化为6-磷酸果糖,(磷酸葡萄糖异构酶),3. F-6-P磷酸化成F-1,6-2P,磷酸果糖激酶(PFK-1)是糖酵解的限速酶，该反应是整个反应最主要的调控位点。该酶活受ATP和H+的抑制，AMP、ADP能对抗ATP的抑制作用。F-2,6-2P是该酶最强的激活剂

3、。,(磷酸果糖激酶-1),磷酸果糖激酶(PFK-1)的调控 ATP是PFK-1的变构抑制剂，使PFK-1对底物G-6-P的亲和力降低，但这种抑制作用可以被AMP、ADP逆转； 柠檬酸可增加ATP对PFK-1的抑制作用，因为高浓度的柠檬酸表示生物合成前体的碳骨架过剩，是生物合成开始的信号。 F-2,6-2P是PFK-1最强的变构激活剂，作用是与AMP一起消除ATP、柠檬酸对PFK-1的抑制作用。 F-2,6-2P是在PFK-2催化下，由F-6-P生成。,F-6-P,F-2,6-2P,ATP,ADP,F-2,6-2P激酶 (PFK-2),F-2,6-2P磷酸酶,H20,Pi,F-2,6-2P的合成

4、和分解,4. F-1,6-2P的裂解,醛缩酶,3,2,1,6,5,4,5. 磷酸三碳糖的转化,磷酸丙糖异构酶,6,5,4,葡萄糖的碳骨架与三碳糖碳骨架的关系,所以葡萄糖分子中，、位的碳原子的命运是相同的。,6 . 3-磷酸甘油醛氧化成1,3-二磷酸甘油酸,(3-磷酸甘油醛脱氫酶),这是糖酵解过程中第一次氧化脱氢并产生高能磷酸化合物的反应。,二、 糖酵解的放能阶段,7. 1,3-二磷酸甘油酸将磷酰基转移给ADP形成ATP,(磷酸甘油酸激酶),这是糖酵解中第一次通过底物水平磷酸化产生ATP的反应。,8. 3-磷酸甘油酸转变成2-磷酸甘油酸,(磷酸甘油变位酶),中间经过形成2,3-二磷酸甘油酸中间体

5、的过程。,9. 2-磷酸甘油酸脱水形成磷酸烯醇式丙酮酸,(烯醇化酶),Mg+,10. 磷酸烯醇式丙酮酸将磷酰基转移给ADP，生成ATP和丙酮酸,(丙酮酸激酶),这是糖酵解中的第二次底物水平磷酸化反应。丙酮酸激酶是别构酶，长链脂肪酸、乙酰CoA等能抑制该酶的活性, ATP能使酶和底物磷酸烯醇式丙酮酸的亲和力下降。,葡萄糖+ 2ATP + 2NAD+ + 4ADP + 2Pi 2 丙酮酸+ 2ADP + 2NADH + 2H+ + 4ATP + 2H2O,糖酵解的总反应式：,葡萄糖+ 2NAD+ + 2ADP + 2Pi 2 丙酮酸+ 2NADH + 2H+ + 2ATP + 2H2O,糖酵解的净

6、反应式：,三、丙酮酸的去路,1. 生成乙酰CoA,在有氧条件下，丙酮酸进入线粒体变成乙酰CoA，后者经过三羧酸循环最终氧化生成CO2和H2O。,2. 生成乳酸(乳酸发酵),葡萄糖2Pi2ADP 2乳酸2ATP+2H2O,(C6H12O6),(C3H6O3),(乳酸脱氫酶),乳酸,3. 生成乙醇(酒精发酵),(丙酮酸脱羧酶),(乙醇脱氫酶),葡萄糖+ 2ADP + 2Pi 2 乙醇+ 2CO2 + 2ATP + 2H2O,An industrial-scale fermentation,第二节 糖异生作用,以非糖物质为原料合成葡萄糖的过程称为糖异生，是补充糖合成不足，维持大脑和红细胞正常功能的重

7、要反应过程。,（续上页）,糖异生途径的第一个迂回旁路： 丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸 丙酮酸羧化生成草酰乙酸 因为丙酮酸羧化酶只存在于线粒体，所以丙酮酸先进入线粒体羧化为草酰乙酸。草酰乙酸还原成苹果酸离开线粒体回到细胞溶胶，再在细胞溶胶中重新氧化成草酰乙酸。 草酰乙酸在磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶催化下，形成磷酸烯醇式丙酮酸。,丙酮酸羧化酶,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶,糖异生的第一个旁路的总反应式是：,丙酮酸 + ATP + GTP + HCO3- 磷酸烯醇式丙酮酸 + ADP + GDP + Pi + H+ + CO2,糖异生的第二个迂回旁路： 1,6-2P-果糖6-P-果糖 由果糖-1,6-二磷酸酶催化

8、果糖-1,6-二磷酸的水解，实现该迂回旁路。 糖异生的第三个迂回旁路： 6-P- 葡萄糖葡萄糖 该反应由葡萄糖-6-P酶催化。,糖异生作用和糖酵解作用的协调控制： 糖异生和糖酵解是两个方向相反的，没有热力学障碍的反应，但两个途径中的各种酶并非同时具有高活性。 第一个调控位点在丙酮酸脱氢酶复合物和糖异生的丙酮酸羧化酶。乙酰辅酶A是前者的变构抑制剂、后者的变构激活剂，所以如果线粒体中的燃料（乙酰辅酶A）过剩，异生作用就加强，氧化作用减弱。,第二个调控位点是酵解的FPK-1和糖异生的果糖-1,6-二磷酸酶，AMP是前者的变构激活剂，后者的抑制剂。磷酸果糖激酶II催化果糖2,6-二磷酸的生成，促进糖酵

9、解，抑制糖异生。 第三个调控位点是6-P-葡萄糖的浓度，高浓度的6-P-G抑制己糖激酶的活性而激活葡萄糖-6-P酶的活性，加速糖异生。,进入三羧酸循环之前，丙酮酸需要氧化脱羧生成乙酰CoA和CO2。,(丙酮酸脱氢酶复合物),Mg2+,第三节 三羧酸循环 (the Citric Acid Cycle),催化该反应的是丙酮酸脱氢酶复合物，它是由3种酶和6种辅助因子组装而成的复杂的多酶体系。 3种酶： 丙酮酸脱羧酶(E1)、 二氢硫辛酸乙酰转移酶(E2) 二氢硫辛酸脱氢酶(E3)； 6种辅助因子： 焦磷酸硫胺素(TPP)、 FAD、NAD+、CoA、 硫辛酸、Mg2,E.coli丙酮酸脱氢酶复合物的

10、电镜照片,丙酮酸氧化脱羧成乙酰CoA的反应步骤,丙酮酸脱氢酶复合物的活性调节： a: 产物及能量的变构调节： 当 ATP/ADP、NADH/NAD+和acetylCoA/CoA 比例升高时，表示细胞中的能量和物质过剩，酶活性被ATP、NADH+等变构抑制；当比例下降时，酶则被变构激活； b： 可逆磷酸化作用的共价调节 脱氢酶复合物的E1上特定的Ser可被磷酸激酶磷酸化而使整个酶的活性降低；这个磷酸基再被磷酸化酶水解后，酶活性又可以恢复。,糖酵解和三羧酸循环的细胞内反应部位,三羧酸循环（Krebs循环、柠檬酸循环）,三羧酸循环(柠檬酸循环、Krebs循环), 乙酰CoA和草酰乙酸缩合形成柠檬酸,

11、(柠檬酸合酶),这是三羧酸循环中的第一个不可逆的限速步骤，ATP、NADH和反应的中间产物柠檬酰CoA是该酶的变构抑制剂，ADP是变构激活剂，同时该酶的活性受两个底物的浓度影响。, 柠檬酸经顺乌头酸异构化为异柠檬酸,顺乌头酸,柠檬酸的前手性特性, 异柠檬酸氧化脱羧生成-酮戊二酸,(异柠檬酸脱氢酶),这是三羧酸循环的第一个氧化反应，第一次脱羧的反应，也是第二个不可逆的反应。,4. -酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰CoA,(-酮戊二酸脱氢酶复合物),TPP,FAD,硫辛酸,Mg2+,这是三羧酸循环中第三个不可逆的调控反应，也是发生第二次脱羧和第二次氧化还原的反应。,5. 琥珀酰CoA转化成琥珀酸,(琥

12、珀酰CoA合成酶),这是三羧酸循环中唯一一次底物水平磷酸化反应，-酮戊二酸放出的能量转化到ATP/GTP中。,6. 琥珀酸氧化成延胡索酸,(琥珀酸脱氢酶),这是三羧酸循环中的第三次氧化还原反应。,丙二酸 （竞争性抑制剂）,琥珀酸,7. 延胡索酸水化生成苹果酸,(延胡索酸酶),延胡索酸,马来酸,L-苹果酸,D-苹果酸,8. 苹果酸氧化生成草酰乙酸,(苹果酸脱氢酶),这是三羧酸循环中的第四次脱氢反应。,总结,1. 进入循环的乙酰基的两个碳以两个CO2的形式释放出来，但CO2的C并不来自乙酰基，而是来自草酰乙酸； 2. 一次循环有一次底物水平磷酸化反应和四次脱氢反应，产生1个ATP，3个NADH和1

13、个FADH2，通过呼吸链和氧化磷酸化作用能可以产生大量的ATP；,20/2,25/2,*,细胞液中NADH的氧化： 1. 3-磷酸甘油穿梭途径 该穿梭途径利用FAD作为介质转移细胞液中的NADH进入呼吸链，所以使最后生成的ATP数目会比以NAD作传递体时少 1 个ATP。 2. 苹果酸-天冬氨酸穿梭途径 这种穿梭途径是以NAD作为介质转移细胞溶胶中的NADH。只有在细胞溶胶中的NADH/NAD大于线粒体中的NADH/NAD时，溶胶中的NADH才能进入线粒体。,三羧酸循环是物质代谢的枢纽,三羧酸循环的调控： 决定三羧酸循环的速度的因素有以下三个： a 底物的可用浓度 b 产物的堆积造成的抑制 c

14、 代谢产物对酶的反馈性的变构抑制,所以乙酰CoA、草酰乙酸的浓度变化可以影响三羧酸循环的速度。,NADH+的堆积，NADH/NAD+ 比例的升高，可以抑制异柠檬酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶的活性。,如ATP对柠檬酸合成酶和-酮戊二酸脱氢酶的变构抑制。,三羧酸循环的调控,三羧酸循环的回补反应 (anaplerotic reactions ) 三羧酸循环的中间体必须不断地补充，才能保证循环的正常进行。 哺乳动物肝和肾中最重要的回补反应是丙酮酸在丙酮酸羧化酶催化下形成草酰乙酸，乙酰CoA是丙酮酸羧化酶的正调节物。,乙醛酸循环,这是在植物和微生物中存在的循环方式。 通过这种方式，可以使2分子的乙酰辅酶A

15、净生成1分子的琥珀酸，这是生物利用两个碳的简单化合物和脂肪合成糖类的一种方式。 2 乙酰CoA + NAD+ + 2 H2O 琥珀酸 + 2CoASH + NADH+ + 2H+,乙 醛 酸 循 环 途 径 及 意 义,异柠檬酸裂合酶,苹果酸合酶,乙醛酸,第四节 戊糖磷酸途径,磷酸戊糖途径，又称为磷酸己糖旁路、戊糖支路，或HMP途径，是葡萄糖-6-磷酸代谢的第二条重要循环代谢途径，经过一系列的反应，葡萄糖-6-磷酸生成磷酸甘油醛和果糖-6-磷酸。 整个反应可分为两个阶段： 第一阶段为氧化反应，第二阶段为基团转移反应，一系列的基团转移反应的目的在于将多余的核糖转变为6-磷酸果糖和3-磷酸甘油醛而

16、进入糖酵解途径。,磷 酸 戊 糖 途 径 中 基 团 的 转 移,磷酸戊糖途径的生理意义： 1. 在体内生成核糖，从而使人类不必依赖从食物中获得核糖；而且可以实现各种单糖之间结构的互变，是细胞内不同结构糖分子的重要来源； 2. 在细胞液中生成大量的NADPH。NADPH是体内许多合成代谢的氢原子的来源，机体合成脂肪酸、胆固醇等都需要NADPH；NADPH还可以使红细胞中还原型谷胱甘肽再生，这对维持红细胞的还原性及运氧能力有重要意义；还原型谷胱甘肽对清除体内的自由基也有重要作用。,戊糖磷酸途径主要受NADP/NADPH比值的调控。,第五节 糖原的代谢,糖原是一种存储在肝脏和骨骼肌中的容易动员的能

17、量物质。肌肉中糖原的作用主要是供给肌肉连续收缩所需要的能量；肝脏中糖原的主要作用是维持血糖浓度的恒定。 糖原的降解是从糖原分子的非还原性末端开始，逐个以G-6-P的形式降解下葡萄糖，反应需要糖原磷酸化酶和糖原脱枝酶共同作用。,糖原分子中的 1 4糖苷键和分支处的 1 6糖苷键,(糖原磷酸化酶),糖原的分解代谢：,G-6-P,G (肝细胞),糖酵解(肌细胞),(糖原磷酸化酶),(去分枝酶的转移酶),（去分枝酶的16糖苷酶),糖 原 磷 酸 化 酶 和 糖 原 脱 枝 酶 的 共 同 作 用,糖原的分解代谢的调控： 糖原的分解是受共价修饰调控、别构调控和激素的共价修饰调控的。但因为肝脏和骨骼肌中糖

18、原的功能各不相同，所以肝脏和肌肉中糖原的分解代谢有不同的调控机制。 1. 肌肉中糖原分解的调节 肌肉中的磷酸化酶的a、b两种形式通过可逆的共价修饰来改变活性。 糖原磷酸化酶b的活性受AMP的变构激活，受ATP的变构抑制。 激素，如肾上腺素，是通过磷酸化级联放大反应来调节糖原磷酸化酶的活性。,糖原磷酸化酶两种形式之间的 共价修饰调节,2. 肝细胞中糖原分解的调节 与肌肉中相似，糖原磷酸化酶也有a、b两种形式，也受变构调节和激素的级联放大作用的调节，并受Ca2+浓度的影响。但磷酸化酶a的变构抑制剂是葡萄糖而不是ATP，作用于肝细胞糖原磷酸化酶的激素是胰高血糖素而不是肾上腺素。,葡萄糖对糖原磷酸化酶

19、A的别构抑制作用,糖原的合成代谢,1957年，Luis Leloir发现糖原合成不是糖原降解的逆转，并且发现了糖的核苷化合物(特别是UDPG)在糖原合成中的作用。,UDPG 的结构,1. UDPG 的生成,（UDP-焦磷酸化酶）,2. UDPG在糖原合酶催化下将新的葡萄糖基加到糖原引物的非还原性末端。,糖原蛋白参与糖原最初的合成,3. 由糖原分枝酶催化，形成有1,6-糖苷键的分枝糖原,糖原合成的调节,糖原合成酶也有a、b两种形式，a为有活性的形式，磷酸化为b形式后无活性。这与催化糖原分解的糖原磷酸化酶相反。,胰岛素促进糖原合成的作用主要表现在它促进去磷酸化作用，从而使糖原合酶激活、糖原磷酸化酶被抑制。,