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1、病因与病因推断,第一节 病因的概念,鬼神、上帝、天意,人,金,木,水,火,土,气,人,活的传染物,人,病原物,环境,宿主,生,物,社,会,物,质,Lilienfeld的病因定义,机体,迷信阶段,朴素唯物主义,生物学病因的萌芽,轮状模式,三角模式,病因概念的发展,Henle-Koch原理,在相应疾病患者中总是能检出该病病原体(必要病因)； 在其他疾病患者中不能检出该病原体(效应特异性)； 能从相应疾病患者中分离到该病原体，传过几代的培养物能引起实验动物患相同疾病(充分病因)； 能从患该病的动物中分离到相同病原体。,如果1小时前我吃了2片阿司匹林，现在肯定已经不头痛了。,如果1小时前我吃了2片阿司
2、匹林，现在很可能已经不头痛了。,假定其它因素恒定不变，如果C存在时发生E的概率高于C不存在时发生E的概率，则C为E的原因,一、病因的定义（cause of disease）,那些能使人群发病概率升高的因素，就可以认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。,从这个定义出发，因果关系可以定义为： 事件或特征类别之间的一种关联，改变某一类别(X)的频率或特性，就会引起另一类别(Y)的频率或特征的改变，这样X就是Y的原因。 因果关系就是有时间先后的相关关系。,充分病因和必要病因 机械决定论将原因分为充分原因、必要原因。 充分病因(sufficient cause)是指必然会导致疾病
3、发生的最低限度的条件和事件。 必要病因(necessary cause)是指有相应疾病发生，以前必定（概率为100）有该病因存在。,单因 单果 慢性病时代 多因多果 非必要非充分病因,二、病因模型,病因模型是用简洁的概念关系图来表达因果关系，它给我们提供因果关系的思维框架、涉及的各个方面甚或因果关系的路径。 历史上的病因模型： 纯病因论；条件论； 因果模型有以下三类：,生态学模型,流行病学三角,轮状模型,病因网模型,例如，肝癌的病因网可以看作由三条主要病因链交错形成。,HBV感染,炎症,硬化,癌变,黄曲霉素,肝损伤,突变,癌变,水藻毒素,肝损伤,突变,癌变,三、因果连接方式,单因单果 单一病因
4、引起单一疾病。这是传统的因果观，单因单果是不存在的。,x1y1 结核杆菌结核,单果多因,单一病因引起多种疾病,单果多因,多个病因引起一种疾病,多因多果,多个病因引起多种疾病 （指多个病因相互交叉）,多因多果实际上是将单因多果与多因单果结合在一起，全面反映事物的本来面目,直接病因和间接病因,病因x1病因x2疾病Y x1称为间接病因，离疾病结果较远，又称远因（导致疾病结局的概率较小） 多指较宏观的流行病学上的危险因素 X2称为直接病因，即离疾病结果较近，又称近因（导致疾病结局的概率较大） 多指较微观的致病机致因素,如： 静脉注射吸毒共同使用注射器注射器污染HIVHIV感染艾滋病发病,直接病因,间接
5、病因,第二节疾病发生的基本条件,1.宿主病因： 先天的：基因遗传、先天损伤、性别差异 后天的：锻炼、营养、知识、心理、习惯（多为特征）、年龄、发育 2.环境病因： 生物的：病原体、感染动物 理化的：化学药品、气象、地理、水质、大 气 污染 社会的：社会地位（经济）、风俗、家庭、教 育文化、医疗保健、职业,在公共卫生实践中的应用,采取不同的干预措施可以实现相同的目标 进行何种干预可以根据实际情况进行选择(实施成本、实用性、可行性等),预防工作不能等到所有病因都搞清楚的时候才着手 着眼已知的危险因素已可使我们获益匪浅,多病因(危险因素),1.低体重 2.不安全的性行为 3.高血压 4.吸烟 5.饮
6、酒 6.不安全的饮用水和卫生问题 7.高胆固醇 8.固体燃料引起的室内烟气污染 9.铁缺乏 10.肥胖,全球,40%的死亡 1/3健康寿命损失年,1.饮酒 2.高血压 3.吸烟 4.低体重 5.肥胖 6.高胆固醇 7.水果和蔬菜摄入量低 8.固体燃料引起的室内烟气污染 9.铁缺乏 10.不安全的饮用水和卫生问题,低死亡率的发展中国家,30.5%的疾病负担,干预健康期望寿命延长 发达国家 5年 发展中国家 10年 (中国 6年),第三节 病因研究的方法,描述分布模型病因假设推理检验假设因果关系,流行病学病因研究三部曲,推理,病因研究的推理方法,求同法 求异法 同异并用法 共变法 剩余法,1.求同
7、法(method of agreement) 设研究的事件特征为A, B, C, D, E .,研究的因素(暴露)为a,b,c,d,e .;研究事件具有共同的特征A（特定疾病），而这些相同疾病A的病例均有相同的研究因素（暴露）a，因此因素a是疾病A的影响因素。推理形式为：,事件（病例A） 有关（暴露）因素 对象1 A,B,C - a,b,c 对象2 A,D,E - a,d,e 对象3 A,F,G - a,f,g . - 所以，a 是A的影响因素,某年东北某市春节期间发生百余名发热出疹的病人，散布市内不同区域、不同职业，不同年龄组、性别组。但其都有聚餐涮羊肉史。假说：作为共性，涮羊肉成为可疑病因
8、。 1958年，川西平原发生大规模不明热流行，调查发现农民罹患率高，参加支农的干部发病者也甚多。继而发现这两种人群都有下水田劳动和垦荒史。假设：下水田劳动或垦荒可能是重要的发病和流行因素。最后证实是罕见的钩端螺旋体病大流行，传播途径是接触疫水。,2.差异法(method of difference),推理形式为： 事件（对照,非A） 有关（暴露）因素 对象1 B,C - (a不出现),b,c 对象2 D,E - (a不出现),d,e 对象3 F,G - (a不出现),f,g - 所以，a 是A的影响因素,西北某地，察布查尔病只在锡伯族中发生，而不发生于当地其他民族。比较该地锡伯族与其他民族之间
9、的差异，经过筛选和权衡，提出假设：该病可能与锡伯族的特殊食品“米送糊糊”有关。最后得到证实，其污染了肉毒杆菌毒素。,3. 共变法 (method of concomitant variation),推理形式为： 事件（效应,A） 有关（暴露）因素 对象(组)1 A1,B,C - a1,b,c 对象(组)2 A2,D,E - a2,d,e 对象(组)3 A3,F,G - a3,f,g . - 所以，a 是A的影响因素 美国人均烟草消费量高的州，其冠心病的死亡率也越高，反之则低，可形成假设：吸烟是冠心病的危险因素。,4.类推法（method of analogy）： 当一种疾病的分布与另一种病因已
10、清楚的疾病分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致。 Burkitt发现,非洲儿童恶性淋巴瘤的分布与黄热病的分布很一致,考虑它们有共同危险因素. 由于黄热病由蚊虫传播,则考虑本病可能也是由埃及伊蚊传播的病毒性疾病. 后来在此淋巴瘤细胞中发现EB病毒,但是EB病毒在世界上广泛存在,不需经蚊虫传播. Burkitt又设想本病的发生是否是婴儿期感染EB病毒,以后又感染疟疾导致的,因为在非洲黄热病的流行区与疟疾的流行区相重合. 事实证明这种思路是正确的！,5.剩余法(method of residues),推理形式为： 结局事件 有关（暴露）因素 A,B,C - a,b,c B - b C - c
11、所以，剩余a 是A的影响因素 上海发生大量皮炎病人,当时提出了很多可能因素,如受污染的水,废气,霉菌,花粉,桑毛虫等,后经调查,逐一否定,最后证实由桑毛虫毒毛引起.,暴露E与疾病D,有统计学关联否？ （排除偶然）,有偏倚否？ (排除虚假）,有时间先后否？ 合理否？ （前因后果）,疾病与因素因果关系的判断过程,第四节 因果推断,有人探讨冠心病与喝咖啡的关系,选择同一医院的非冠心病的其它慢性病患者作对照,结果冠心病组喝咖啡的量和次数显著大于对照组,提示喝咖啡可能是冠心病的一个原因.但是进一步调查显示,这些慢性病患者较正常人喝咖啡少,提示该研究存在选择偏倚,从而导致虚假关联. 1854年伦敦霍乱大流
12、行。统计学家Farr发现海拔高度与霍乱死亡率成负相关，这一发现与当时流行的“瘴气”学说十分符合，而受到赞誉。实际上是海拔高度与水源被污染的程度和几率有关。,虚假关联,继发关联,如高血清胆固醇是冠心病的危险因素，高血清胆固醇又可产生沉积于眼睑的黄色瘤，从而导致黄色瘤与冠心病的继发关联。 如吸烟既能引起肺Ca，也能引起胃溃疡，则肺Ca与胃溃疡间有统计联系，但只是一种继发联系。 伤寒病史者痢疾发病率高于无伤寒病史者,提示伤寒病史者与以后发生痢疾相关.但是从现代医学理论上看,二者毫无相关,但二者均受公共卫生状况及个人卫生习惯的影响.因此,二者的关联也属间接（继发）关联。,关联的分类,关联,偶然关联（随
13、机误差）,有统计学意义关联,非因果关联 （选择、测量或混杂偏倚）,因果关联 （有时间先后）,间接因果关联（间接病因）,直接因果关联（直接病因）,图 关联分类总结,关联的时间顺序 关联的强度 剂量-反应关系 暴露与疾病的分布一致性 关联的可重复性（一致性） 关联的合理性 暴露终止效应 实验证据,病因判断的标准,一个病因研究本身必须要达到或部分达到第1,2条标准（前因后果，关联强度），如果符合第5条标准（终止效应）则更好；第5,6条标准（重复性，合理性）是该研究的外部评价，如果不吻合则因果关联的可信度降低。,三、病因判定标准应用举例,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡 1.时间顺序的证据：324例幽门螺
14、杆菌感染者，10年中有11发生十二指肠溃疡，而133例非感染者仅有0.8发生十二指肠溃疡。说明感染在前，发病在后。,2.关联强度的证据：90100的该病患者存在幽门螺杆菌感染，OR10；感染者11在10年中发生该病，RR10；十二指肠溃疡患者的感染密度（每平方毫米胃粘膜感染量）高于非患者；幽门螺杆菌感染率与卫生条件有关，在发展中国家较高（可达50以上），该病患病率亦较高；该病19世纪患病率达最高峰，而那时卫生条件较差，推测幽门螺杆菌感染率也较高；北澳大利亚某土著人群从未发现有幽门螺杆菌感染，也没有十二指肠溃疡发生；吸烟能增加幽门螺杆菌感染者发生该病的危险，但非感染者或已清除感染者的危险不增加；
15、幽门螺杆菌感染无性别差异，十二指肠溃疡患病率在以前男高于女，但近些年来渐趋接近，这与女性吸烟率增加有关。,3.可重复性证据：许多研究者重复得到相同结果。 4.合理性证据：幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，它可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症，削弱粘膜，使其易于遭受酸的损伤。,5.终止效应的证据：清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂；用三联抗菌治疗清除该菌后，长期溃疡复发率为零，而用组胺受体拮抗剂治疗，复发率为6080。 根据以上证据，可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联。值得注意的是：某些胃溃疡患者甚至无症状健康人也发现有幽门螺杆菌感染，而且幽门螺杆菌感染与胃癌也有关联。这再次说明“特异性”标准是无效的。,The end,