第五讲免疫应答与调节.ppt

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1、免 疫 应 答,一、免疫应答（immnue response)概要,指机体受到抗原刺激后，体内免疫活性细胞对抗原分子的识别及随后的活化、增殖、分化并产生免疫学效应或失去活化潜能的全过程，既可表现为免疫应答，排除异己抗原成分，亦可表现为特异性无应答状态，即免疫耐受（immunological tolerance),（一）免疫应答的类型,机体对抗原是否产生效应： 正免疫应答：免疫活性细胞在识别抗原后，被活化并产生免疫效应细胞和效应分子，表现出免疫生物学效应 负免疫应答：某些特定条件下，免疫活性细胞对抗原识别后被诱导处于不活化状态，即免疫耐受,参与免疫应答的细胞种类及发挥效应的机制 体液免疫应答：指

2、B细胞接受抗原刺激后，增殖、分化为浆细胞，产生、分泌抗体，抗体存在于各种体液中，发挥效应作用 细胞免疫应答：T细胞接受抗原刺激后，增殖分化为效应细胞，由效应细胞直接杀伤靶细胞或分泌细胞因子，诱生炎症反应，以达到清除靶细胞的目的,抗原进入机体的次数 初次免疫应答：抗原第一次进入机体引起的免疫应答 再次免疫应答：机体再次接受相同抗原刺激后，诱生的应答 抗原来源、作用和组成成分的不同 特异性免疫应答（获得性免疫） 非特异性免疫应答（天然免疫、固有免疫innate immunity）,效应结果 生理性免疫应答：机体识别自己清除异己，把入侵的异己成分排除，重新恢复机体内环境的平衡和稳定 病理性免疫应答：

3、机体排除异己的作用，会涉及机体自身的正常成分或功能，造成自身组织或功能的病理性损伤,（二）免疫应答的特征,识别“自己”和“非己” 特异性 记忆性 MHC限制性：CD4+ MHC CD8+ MHC,主要组织相容性抗原(MHC)分子 分为MHC类和MHC类分子，在分子的结构和功能上有高度的同源性 它们都可以与抗原多肽形成复合物并在细胞表面表达，将T淋巴细胞激活 MHC类分子几乎表达于所有的细胞表面，呈递抗原至CTL细胞 MHC类分子只表达于免疫细胞上，呈递抗原至Th细胞,（三）免疫应答的过程：（感应阶段、 反应阶段、 效应阶段）,感应（抗原识别）阶段：指抗原进入机体后，经克隆选择，被具有相应抗原受

4、体的T、B细胞特异识别的阶段。感应阶段主要发生两个重要事件： * 抗原的加工和提呈 * T、B细胞特异识别抗原,抗原的加工： 将抗原分子分解成能与MHC分子形成复合物的抗原多肽的过程 抗原提呈：抗原提呈细胞将抗原加工、处理、降解为多肽片段，并与MHC分子结合为多肽-MHC分子复合物，转移到APC的胞膜表面与T细胞表面的TCR结合，成为TCR-抗原肽-MHC分子的三元体，被T细胞识别的全过程,抗原的加工和提呈,抗原呈递细胞,专职抗原呈递细胞：巨噬细胞，树突状细胞，B淋巴细胞。加工抗原，和主要MHC形成复合物，携带它们经淋巴循环进入淋巴结，在那里将抗原呈递给原T细胞,非专职抗原呈递细胞 ：某些内皮

5、细胞和上皮细胞，具有和专职抗原呈递细胞相似的功能,抗原提呈细胞,1.外源性抗原 外源性抗原(如病原微生物、异种蛋白等)被抗原提呈细胞通过吞噬、吞饮和受体介导的内吞作用由胞浆包裹摄人胞内称为内体，内体与溶酶体(1ysosome)融合。抗原在溶酶体酶作用下，被降解成长度为1318个氨基酸残基的免疫显性肽段并与内质网中新合成的MHC-分子的抗原结合槽结合为Ag肽- MHC-分子的复合抗原，表达在APC细胞表面，供CD4+细胞识别的过程。,2.内源性抗原 内源性抗原是指肿瘤细胞、病毒感染细胞等自行合成的肿瘤抗原或病毒蛋白，在胞浆蛋白酶体酶的作用被降解成长度约为8-13个氨基酸残基的免疫显性肽段，进入内

6、质网，在内质网中与新合成的MHC-分子的抗原结合槽结合成Ag肽-MHC-分子复合物，表达在肿瘤细胞或病毒感染细胞表面供CD8+细胞识别。,（二）T、B细胞特异识别抗原,机体免疫系统存在着为数众多的、具有不同抗原受体的抗原特异性T细胞和B细胞，它们能够对进入机体的各种各样抗原作出相应的特异性识别。T细胞的抗原受体TCR与B细胞的抗原受体BCR识别抗原的方式不同：TCR必须识别由APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物，并显示MHC限制性； BCR可直接识别天然抗原分子表面的相应半抗原表位，且不受MHC限制。,反应阶段,也称增殖分化阶段。 是指T、B细胞特异性识别抗原后，在多种细胞间粘附分子协同作用下

7、被活化，增殖、分化，产生效应物质的阶段。该阶段T、B细胞的激活均需接受双信号刺激。 TCR或BCR对抗原的特异性识别 双信号 协同刺激信号,初始T细胞活化需双信号示意图,T细胞,APC/靶细胞,TCR,Ag肽,MHC分子,CD4,VCAM-1,LAF-3,CD2,VLA-4,CD28,LAF-1,B7,ICAM,2,1,双信号刺激导致TCR或BCR出现适度交联，并在多种膜分子如CD3、CD4、CD8、或Ig/Ig、CD21等的参与下，使胞外刺激信号越过细胞膜传入细胞内，诱发一系列胞内酶的磷酸化和去磷酸化，启动胞内多条信号转导途径（如磷脂酰肌醇途径、丝裂原活化的蛋白激酶途径等），促使转录因子（如

8、NF-B、NF-AT等）转位入细胞核，开启有关细胞因子基因、细胞因子受体基因和原癌基因并表达其产物。激活状态的的T或B细胞在这些基因产物的作用下即进入增殖、分化阶段，进而形成免疫效应T细胞和浆细胞。,效应阶段,效应阶段也可称抗原异物清除阶段（在病理免疫中是组织损伤阶段）。是指免疫效应细胞或效应分子发挥效应清除抗原的阶段 。,二、T淋巴细胞介导的细胞免疫,T淋巴细胞对抗原的识别与应答是由成熟的初始CD4Th1细胞（也称TDTH）和Tc细胞（或CTL）介导的。它们被抗原激活后，增殖分化为效应T细胞（或称致敏T细胞）在清除抗原中发挥重要作用，称这类免疫为细胞（介导的）免疫（cell-mediated

9、 immune）。,（一）Th1细胞介导的细胞免疫应答过程,APC,Th1,提呈抗原,B7,CD28,MHC-分子,Ag,TCR,活化,IL-2R,IL-2,Th1,增殖分化,aTh1,Th1m,aTh1,效应Th1的效应作用,释放细胞因子引起以巨噬细胞浸润为主的炎症反应迟发性超敏反应，在宿主抗胞内病原体感染中起重要作用。 集聚单核巨噬细胞和NK细胞到抗原所在部位。 激活单核巨噬细胞和NK细胞等成为最终的效应细胞。 扩大免疫队伍，放大免疫效应：活化巨噬细胞分泌IL12促使Th0分化为Th1。,（二）T细胞介导的细胞免疫 应答过程,Tc,靶,Th,Tc,Tc,记忆C,B7,CD28,溶解靶C,I

10、L-2,Ag- MHC-,Ag,IL-2R,穿孔素,TCR,TCR,Ag- MHC-,效应Tc溶解靶细胞效应,效应Tc细胞首先识别靶细胞表面的Ag-MHC-I类分子并与之结合，用以下机制杀死靶细胞： （1）释放穿孔素 溶解靶细胞。 （2）释放颗粒酶使靶细胞DNA断裂。 （3）诱导靶细胞凋亡。 （4）释放TNF杀伤靶细胞。,细胞免疫,释放淋巴因子,与靶细胞结合 （激活溶酶体酶）,抗原,吞噬细胞（处理）,效应T细胞,记忆细胞,感应阶段,反应阶段,效应阶段,增殖分化,T细胞,发挥免疫效应,二次应答,（三）细胞免疫应答的生物学意义,（一）生理意义 1抗感染 主要清除胞内感染的病原体。 2. 抗肿瘤 其

11、机制包括Tc细胞的特异性杀伤作用、CD4Th1细胞释放的细胞因子的直接溶解作用和经细胞因子活化的单核巨噬细胞、NK细胞的杀伤效应等。 （二）病理意义 1.介导型超敏反应，引发移植排斥反应等。 2.参与某些自身免疫性疾病的组织损伤。,三、B细胞介导的体液免疫,体液免疫应答是由B细胞介导的免疫。因其效应分子抗体主要存在于体液中，故将这种免疫称体液免疫。体液免疫应答可分别由胸腺依赖性抗原（TD-Ag）和胸腺非依赖性抗原（TI-Ag）诱发。,（一）B细胞对TD抗原的免疫应答过程,（二）、B细胞对TI抗原的免疫应答,TI抗原(如某些细菌荚膜多糖、多聚鞭毛素及脂多糖等)可直接激活未致敏B细胞，而无需抗原特

12、异性T细胞辅助，一般也不需抗原提呈细胞的处理提呈。据结构特点，可将TI抗原可分TI1和TI2两类，它们以不同机制激活B细胞。,TI-1：B细胞有丝分裂原 高浓度，诱导多克隆B细胞增殖分化，非特异性地激活B细胞 低浓度，只有BCR能与抗原结合地B细胞才被激活 TI-2：细菌的抗吞噬成分 与B细胞表面地BCR结合,（三）、抗体产生的一般规律,抗体介导的体液免疫效应作用,1中和作用：中和外毒素或病毒 2通过调理作用促进吞噬细胞吞噬清除抗原 3激活补体溶解抗原靶细胞 4ADCC途径杀伤抗原靶细胞 5黏膜免疫作用 6免疫病理损伤作用,体液免疫,抗原,吞噬细胞（处理）,B细胞（识别）,效应B细胞,记忆细胞

13、,抗体,感应阶段,反应阶段,效应阶段,增殖分化,T细胞（呈递）,直接刺激,分泌,发挥免疫效应,二次应答,体液免疫和细胞免疫的比较,免 疫 调 节,抗原性异物进入机体，破坏机体内环境的稳定，使机体内、外环境的平衡失调。于是机体免疫系统产生免疫应答，以清除异物，在免疫应答的全过程均有免疫调节作用，以使免疫应答顺利并及时完成，从而回复机体内环境的稳定。,一、抗原、抗体和补体成分的调节,抗原对免疫应答的调节：其化学性质、剂量与进入机体的免疫途径直接影响免疫应答的质与量。 蛋白质抗原诱导细胞和体液免疫应答，多糖和脂类引起体液免疫应答 剂量应适宜，皮内进入能最有效的诱导免疫应答，静脉或口服进入机体，往往产

14、生免疫耐受,抗体对免疫应答的调节：主要是抗体反馈调节机制 抗体进入后与其相应抗原结合为免疫复合物，抗原被清除，失去刺激作用 抗体与B细胞表面的Fc受体结合后，抑制抗体产生 抗原抗体复合物，其中抗体与FcR结合，抗原与BCR结合，使FcR与BCR发生交联，抑制抗体产生 补体成分对免疫应答的调节：促进B细胞的活化,二、免疫细胞对免疫应答的调节,APC的调节作用：只有DC可启动初始T细胞活化 DC和巨噬细胞主要提呈颗粒性抗原，B细胞提呈可溶性抗原 Th1/Th2极化的调节作用： Th1介导细胞免疫和炎症反应，与抗胞内病原体和移植排斥反应有关，产生IFN-。Th2参与B细胞介导的体液免疫，与抗体产生和

15、超敏反应有关，产生IL-4 Th1/Th2极化：指前Th细胞未受抗原刺激，处于初始状态的Th细胞，在抗原刺激后分化为中间状态的Th0细胞，在多种因素作用下Th0选择性地往Th1或Th2方向分化,调节T细胞的作用 免疫细胞抑制性受体的调节作用： T细胞的CD28/CTLA-4与APC的B7 B细胞的Fc受体、NK细胞受体KIR和CD94/ NKG2A、肥大细胞的Fc受体,三、细胞凋亡与免疫调节,活化诱导的细胞死亡（AICD）主要通过细胞膜表面表达的Fas与FasL相互作用，使表达Fas的细胞死亡 T细胞他杀、自杀 B细胞他杀 Fas与FasL突变，失去AICD作用与某些临床疾病的发病有关,四、神经内分泌系统对免疫应答的调节,神经内分泌系统不能直接感受病原体等抗原物质的刺激 可以接受免疫应答产生的活性物质传递的信息，进而释放神经递质或分泌激素，反过来作用于免疫系统 相互制约、相互促进共同协调以应对外环境对机体的影响，及时回复体内的平衡,