第十四章羧酸衍生物.ppt

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1、第十四章 羧酸衍生物,The American Chemical Society Green Chemistry Institute Pharmaceutical Roundtable (ACS GCIPR, Roundtable),It was found that acylations comprised 12% of all used reactions and that N-acylation reactions to the amide were used in 84 (65%) of the 128 drug candidates reviewed.,A recent survey

2、 of the reactions used for drug candidates prepared by three leading pharmaceutical companies.,Amide formation was identified as one of the most utilized and problematic syntheses in the pharmaceutical industry.,本章要点,第一节 羧酸衍生物的命名、物性和光谱性质 第二节 羧酸衍生物的结构和反应性能 第三节 羧酸衍生物的制备 第四节 羧酸衍生物的其它反应 第五节 与酯缩合、酯的烷基化、酰

3、基化相类 似的反应 第六节 -二羰基化合物的特性及应用,第一节 羧酸衍生物的命名、物性和光谱性质,1 酰卤的命名: 在命名时可作为酰基的卤化物，在酰基后加卤素的名称即可。,普通命名法： -溴丁酰溴 对氯甲酰苯甲酸 IUPAC 命名法： 2-溴丁酰溴 4-氯甲酰苯甲酸,一 羧酸衍生物的命名,2 酸酐的命名 单酐：在羧酸的名称后加酐字； 混酐：将简单的酸放前面，复杂的酸放后面再加酐字； 环酐：在二元酸的名称后加酐字。,普通命名法： 醋酸酐 乙丙酸酐 丁二酸酐 IUPAC 命名法： 乙酸酐 乙丙酸酐 丁二酸酐,3 酯的命名 酯可看作将羧酸的羧基氢原子被烃基取代的产物。命名时把羧酸名称放在前面，烃基的

4、名称放在后面，再加一个酯字。内酯命名时，用内酯二字代替酸字并标明羟基的位置。,普通命名法： 醋酸苯甲酯 -甲基-丁内酯 IUPAC 命名法： 乙酸苯甲酯 2-甲基-4-丁内酯,4 酰胺的命名 命名时把羧酸名称放在前面将相应的酸字改为酰胺即可；,普通命名法： 异丁酰胺 N,N-二甲基戊酰胺 IUPAC 命名法： 2-甲基丙酰胺 N,N-二甲基戊酰胺,N,N-,2,5 腈的命名 腈命名时要把CN中的碳原子计算在内，并从此碳原子开始编号；氰基作为取代基时，氰基碳原子不计在内。,普通命名法： -甲基戊腈 -氰基丁酸 己二腈 IUPAC 命名法： 3-甲基戊腈 2-氰基丁酸 己二腈,二 羧酸衍生物的物理

5、性质,三 羧酸衍生物的光谱性质,氧的碱性,-H的活性,羰基的活性,离去基团,第二节 羧酸衍生物的结构和反应性能,-H的活性减小（ -H的 pka 值增大）,羰基的活性减小（取决于综合电子效应）,W的离去能力减小（离去基团的稳定性减小）,-H的活性,W的离去能力,羰基的活性,第三节 羧酸及其衍生物的制备及互相转换,一 羧酸衍生物的羰基的亲核加成-消除机制 二 羧酸及衍生物的转换关系概貌 三 酰卤的制备 四 酸酐的制备 五 羧酸的制备 六 酯的制备 七 酰胺的酸碱性及制备 八 腈的制备,该取代反应需要在碱或酸的催化作用下进行。,碱性催化的反应机制为：,取代反应,一 羧酸衍生物的羰基的亲核加成-消除

6、反应,催化剂,酸催化的反应机制为：,这是一个可逆反应，要使反应向右方进行，其条件是： （1）羰基的活性 （2）离去基团的活性 W - Nu - （3）改变影响平衡移 动的其它因素。,二 羧酸及其衍生物的转换关系概貌,腈,芳烃,氧化,酸酐,羧酸,酰卤,酸酐,酯,酯,酰胺,H2O,羧酸,RX,NaCN,+,RMgX,+,CO2,思考：请为下面的转化各举一例。,三 酰卤的制备,实 例,说明： （i） 反应原料是羧酸，反应试剂是SOCl2、PCl3、PCl5。 （ii） 反应需在无水条件下进行。 （iii） 产物酰卤通常都通过蒸馏方法提纯，所以试剂、副产物与产物的沸点要有较大的差别。 （iv） 反应机

7、制与醇的卤代类似。,SOCl2 (bp 77oC),PCl3 (bp 74.2oC),(160oC升华),PCl5,+ SO2 + HCl,+ H3PO3,+ POCl3,(bp 197oC),(bp 80oC),(bp 196oC),(bp 107oC),(200oC分解),亚硫酰氯,亲核取代,卤化反应的类别,卤化试剂,反应条件及催化剂,反应机理,烷烃的卤化,X2,光照,自由基取代,芳烃的卤化,X2,路易斯酸 FeX3,亲电取代（加成消除）,烯丙位苯甲位的卤代,NBS,或X2+光照,自由基取代,醇的卤化,SOCl2 PCl5 PCl3 PBr3 HX (HIHBrHCl),X-,醛、酮、酸的

8、-H卤化,X2,PX3,烯醇化 加成,羧酸羟基的卤化,卤代烃中卤素的交换,醇能用HX取代， 羧酸不行,SOCl2 PCl5 PCl3,亲核取代,汉斯狄克法 、克利斯脱羧法、柯珀脱羧法 、柯齐反应,烯烃、炔烃的加成,X2， HX， HOX,亲电加成,自由基反应,羧酸的脱羧卤化,各类卤化反应的归纳总结,四 酸酐的制备,1. 混合酸酐法（酰卤和羧酸盐的反应）,2. 羧酸的脱水（甲酸除外）,4. 乙酸酐的特殊制法,700-800oC,700-740oC,AlPO4,乙烯酮,互变异构,3. 芳烃的氧化,V2O5,400oC,+ 3 O2（空气）,五 羧酸的制备,1. 氧化法（参见羧酸一章） 2. 金属有

9、机化合物与二氧化碳的反应 （参见羧酸一章）,HCl,NH3,NH3,室温,加热,长时间回流,请考虑： 反应是否需要催化剂？需要什么催化剂？为什么？,（1） 水解反应的一般情况,3. 羧酸衍生物的水解反应,HNO2,-H+,CH3COOH,H2SO4，H2O,35oC,亚硝酸在酰胺制酸中的作用,如果酰胺的空间位阻大，较难水解，可用亚硝酸处理，反应可在室温下完成。,重氮化合物,（2） 酯的水解反应,*1. 碱性水解（又称皂化反应）,同位素跟踪结果表明： 碱性水解时，发生酰氧键断裂。,四面体中间体 是负离子,反应机理,慢,快,碱性水解的讨论,1. 碱性水解速率与 -OH成正比。 2. 羰基活性越大，

10、-C空阻越小，酯基空阻越小， 反应速率越快。,CH3COOCMe3 Me3CCOOEt CH3COOEt ClCH2COOEt V相对 0.002 0.01 1 296,3. 形成的四面体中间体负离子的能量越低，反应速度越快。（能分散负电荷的取代基对反应是有利的） 4. 酯的碱性水解是不可逆的。 5. 碱的用量要超过催化量。 6. 反应速率：1oROH 2oROH 3oROH,*2. 酸性水解,同位素跟踪结果表明：酸性水解时，也发生酰氧键断裂。,反应机理,四面体中间体是正离子,1. 酸在反应中的作用有二： 活化羧基 使OH、OR形成 盐而更易离去。,2 在酯 （RCOOR）中，R有吸电子基团虽

11、能活化 羧羰基，但会使关键中间体正离子能量升高，R 为给电子基团亦有两种相反的作用，故表现不出 明显的影响。,酸性水解的讨论,3. 酯的酸性水解和酯化反应互为逆反应，平衡的 移动取决于反应的条件。体系中有大量水存在， 发生酯的水解。若有大量醇存在，并采取去水 措施，则有利于酯化反应。,4. 在RCOOR1中， R对速率的影响是： 一级 二级 三级 R1对速率的影响是： 三级 一级 二级,CH3COOR1在盐酸中，于25OC时水解的相对速率v的 实验数据如下： R1： CH3 C2H5 CH(CH3)2 C(CH3)3 v： 1 0.97 0.53 1.15(机理不同),*3 酯的酸性水解和碱性

12、水解的比较,不同点 1 催化剂用量不同。碱大于1 mol，酸只需要催化量。 2 碱催化反应是不可逆的，酸催化反应是可逆的。 3 吸电子取代剂对碱性催化有利。对酸性催化没有明显的影响。 4 碱性催化：1oROH 2oROH 3oROH 酸性催化：3oROH 1oROH 2oROH,相同点 1 都是经过加成消除机理进行的，增大空阻，对反应不利。 2 都发生酰氧键断裂,3oROH的水解只能用新的机理来解释。,*4 3o醇酯的酸性水解历程,通过同位素跟踪可以证明上述反应机制,反应式,反 应 机 理,关键中间体,A 制备羧酸和醇 B 测定酯的结构,*5 酯水解的应用,六 酯的制备,1. 酯化反应 2.

13、羧酸盐+卤代烷 3. 羧酸+重氮甲烷,参见羧酸一章,4. 羧酸衍生物的醇解反应,4. 羧酸衍生物的醇解反应,酯交换,酸催化为主,酸催化,催化剂,催化剂,催化剂,催化剂,催化剂,*酯交换的讨论： （1）酯交换用酸（HCl, H2SO4, 对甲苯磺酸）和碱 （RONa）等催化均可。 （2）3oROH的酯交换比较困难（因空阻太大）。 （3）常应用于一个低沸点醇的酯转化为高沸点醇的 酯，反应过程中将低沸点醇不断蒸出，可移动 平 衡。,*RCN醇解的反应机制,H+,亚胺酯的盐，无水条件下能得到。,反 应 实 例,实例二：,实例一：,将乙醇不断蒸出。,+ CH3CH2CH2OH,CH3CH2CH2O-,C

14、H3CH(OH)CH2CH2COOCH2CH2CH3,实例四：,ClCH2COONa,ClCH2COOH,NCCH2COONa,C2H5OOCCH2COOC2H5,Na2CO3,H2O低温,NaCN,C2H5OH,H2SO4,ClCH2COOH,H2SO4,C2H5OH,ClCH2COOC2H5,NaCN,NCCH2COOC2H5,丙二酸二乙酯,氰乙酸乙酯,实例三:,实例五：,CH3O-,七 酰胺的酸碱性和制备,1. 酰胺的酸碱性,CH3CH3 CH2=CH2 NH3 CHCH C2H5OH H2O pKa 50 40 34-35 25 16 15.7,pka 10 9.62 8.3,15.1

15、,中性,弱酸性,碱性,Br2,KOH,+ H2O,HBr +,丁二酰亚胺,N-溴代丁二酰亚胺(NBS),丁二酰亚胺的钾盐,酸碱反应,取代反应,(1) 羧酸铵盐的失水 (2) 腈的水解,羧酸,NH3,铵盐,酰胺,100o200oC -H2O,H2O 40o50oC,-H2O,腈,H2O,2. 酰胺的制备,eg 3.,CH3COOH + NH3,CH3COO-NH4+,+ H2O,35 % HCl,4050 oC,eg 1.,eg 2.,+ H2O2,6 N NaOH, C2H5OH,4050 oC, 4小时,+ O2,100 oC,5. 羧酸衍生物的氨（胺）解（碱催化）,(1) 反应只能碱催化，

16、不能酸催化。 (2) 不溶于水的酰卤可用NaOH水溶液催化，溶于水 的酰卤须用有机碱催化。 (3) 3o胺不能发生酰基化反应。,(4) 酰胺交换注意平衡移动,请写出酸酐氨解 的反应机理。,(5) 酸酐氨解的应用,八 腈的制备,1 用卤代烃和氢氰酸盐制备(参见卤代烃） 2 酰胺失水(参见酰胺的制备）,一 羧酸衍生物与有机金属化合物的反应 二 羧酸衍生物的还原反应 三 酰卤-氢的卤化 四 瑞佛马斯基反应 五 酯的热裂 六 酯缩合反应 七 酯的酰基化反应 八 酯的烷基化反应,第四节 羧酸衍生物的其它反应,一 羧酸衍生物与有机金属化合物的反应,R1MgX,R1Li,R12CuLi,R2Cd,RCOOH

17、,RCOOMg,RRC=O,RCOX,RR12C-OH,RRC=O,RRC=O,RRC=O,RRC=O,RRC=O,RR12C-OH,(RCO)2O,RCHO,1oROH,2oROH,3oROH,R2C=O,RCOOR”,RCN,RCONH2,同左,同左（慢）,同左（慢）,同左,同左（慢）,同左（慢）,2oROH,3oROH,同左,同左,羰基化合物与有机金属化合物的反应归纳,位阻较大时,91%,eg 3:,88%,eg 2:,二 羧酸衍生物的还原反应,1. 一般还原反应的归纳：,（1）各类化合物还原反应的总结,2. 特 殊 还 原 法,（1）酯的单分子还原：鲍维特-勃朗克还原,1 定义：用金属

18、钠和无水乙醇将酯还原成一级醇的反应称为鲍维特-勃朗克还原。此法双键不受影响。,RCOOR1,RCH2OH + R1OH,Na-无水乙醇,2 酯单分子还原的反应机理,自由基负离子,（2）酯的双分子还原：酮醇反应（偶姻反应）,Na,惰性溶剂,H2O,1 定义：在惰性溶剂中，用金属钠将脂肪酸酯还原成-羟基酮的反应称为酮醇反应。,+ 2Na,2Na,-2RO-,H2O,偶联,偶合,互变异构,2 酯双分子还原的反应机理,3.酯双分子还原反应的应用,A 制备-羟基酮 B 制备-羟基环酮,C 制备索烃,三 酰卤-氢的卤化,请完成下列转换,KMnO4,(CH3CO)2O,C2H5OH,SOCl2,C2H5OH

19、,Br2,五 酯的热解（裂）,酯在400500的高温进行热裂，产生烯和 相应羧酸的反应 称为酯的热解。,CH3COO-CH2CH2-H,CH3COOH + CH2=CH2,400-500oC,（1）定义：,1 酯的热解,1 消除反应是通过一个六中心过渡态完成的。,CH3COOH +,六中心过渡态,2 反应机理说明：消除时，与-C相连的酰氧键和与-C相连的H处在同一平面上，发生顺式消除。,（2） 反应机理：,eg 1.,顺式消除,顺式消除,500oC,500oC,主要 产物,全重叠式,部分重叠式,3 部分重叠式构象比全重叠式构象稳定，因此以部分重叠 式构象进行顺式消除而得到的反型产物占多数。,C

20、H2=CHCH2CH2CH3 + CH3CH=CHCH2CH3,eg 2.,500 oC,4 当-C两侧都有-H时，以空阻小，酸性大的-H被消除为主要产物.,主要产物,以 为起始原料，制备 和,eg 3.,CH3COCl,-H+,500oC,H+,重排,+ CH3COOH,环外双键,环内双键,eg 4. 以CH3CH2CH2CH2OH为原料合成CH3CH2CH=CH2,CH3CH2CH2CH2OH,CH3CH=CHCH3,CH3CH2CH=CH2,HOAc,CH3COOCH2CH2CH2CH3,500oC, 100%,末端烯烃,H+,1. 克莱森缩合反应,（1）定义：具有-活泼氢的酯，在碱的作

21、用下,两分子酯相互作用，生成-羰基酯,同时失去一分子醇的反应。,六 酯缩合反应,（2）反应机理,（3）在强碱作用下的酯缩合反应,只有一个-H，必须用强碱作催化剂，才能使反应进行。,在强碱作用下酯缩合的反应机制,2. 混合酯缩合,（1）甲酸酯,醛基,RO-,NaH,0-25oC,H2O,NaBH4,C2H5OH 25oC,1. 甲酸酯中含有醛基、催化剂碱性不能太强，产率不高. 2. 是在分子中引入甲酰基的好方法. 3. 如果用一个内酯和甲酸酯缩合，不能用RO-做催化剂， 否则会发生酯 交换而开环.,讨 论,1. 一个酯羰基的诱导效应，增加了另一个酯羰基的活性， 反应顺利，产率好。 2. 羰基活性

22、好，所以催化剂的碱性不用太强。 3. 在合成上用来制备 丙二酸酯或-取代的丙二酸酯。 -羰基酸。,（2）草酸酯,丙二酸酯,-羰基酸,1. 羰基活性差，选用强一些碱作催化剂。 2. 在合成上用来制备丙二酸酯或-取代的丙二酸酯。,(3) 碳酸酯,1. 羰基活性差，选用强碱作催化剂。 2. 在合成上，主要用于在-C上引入苯甲酰基。,(4) 苯甲酸酯,（5）实 例 剖 析,eg 1. 选用合适原料制备,eg 2. 选用合适的原料制备,合成二：,HCOOEt + C6H5CH2COOEt,EtONa,70%,合成一：,EtOOC-COOEt + C6H5CH2COOEt,EtONa,-CO,175oC,

23、+ C6H5CH2COOEt,EtONa,合成：,eg 3. 选用合适的原料合成,逆合成分析,-CO2,EtO-,H+,H+,OH-,4 狄 克 曼 酯 缩 合 反 应,二元酸酯若分子中的酯基被四个以上的碳原子隔开时，就发生分子中的酯缩合反应，形成五员环或更大环的酯，这种环化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合。,实例 1,实例 2,实例 3,理论上应有两种产物，但两个反应是可逆的，因此最后产物是受热力学控制的，得到的总是最稳定的烯醇负离子。,反应机理,实例 4,实例 5,发生分子内酮酯缩合时, 总是倾向于形成五元环、六元环。,七 酯的酰基化反应,反应在无质子溶剂中进行。,一元酸酯在强碱作用下，可与酰氯

24、或酸酐进行反应，而在-C上引入酰基，这称为酯的酰基化反应。,一元酸酯在强碱作用下，与卤代烷发生反应， 在-C上引入烷基，这称为烷基化反应。,八 酯的烷基化反应,反应在无质子溶剂中进行。,第五节 -二羰基化合物的特性及应用,一 -二羰基化合物的酸性及判别 二 -二羰基化合物的烷基化、酰基化 三 -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解 四 -二羰基化合物在合成中的应用实例,一 -二羰基化合物的酸性及判别,化合物 pKa 烯醇式含量 CH3COCH3 20 1.510-4(痕量) H2O 16 ROH 15 EtO2CCH2CO2Et 13.3 7.710-3 NCCH2CO2Et 9 2.510-1

25、CH3COCH2CO2Et 10.3 7.3(纯液态)，气态46.1%, 水0.4% CH3COCH2COCH3 9 76.5 C6H5COCH2COCH3 99 100,*表中的烯醇式含量均在纯净液态（无溶剂）下测定。,碳负离子可以写出三个共振式,(1) (2) (3),酮式（92.5%） 41oC/2.66bar mp -39oC,烯醇式（7.5%） 32oC/2.66bar,在极强碱的作用下，可以形成很不稳定的双负离子,二 -二羰基化合物的烷基化、酰基化,1 乙酰乙酸乙酯的-烷基化、 -酰基化 2 乙酰乙酸乙酯的-烷基化、 -酰基化 3 -二酮的-烷基化、-酰基化,1 乙酰乙酸乙酯的-烷

26、基化、 -酰基化,CH3COOC2H5,C2H5ONa,-C2H5OH,Na+,CH3I,NaH,-H,Na+,CH3COCl,-二羰基化合物的Na盐在非质子溶剂中不溶，为了改善盐的溶解性能，用可溶性的镁盐代替不溶性的钠盐。,方法一：,方法二：,用可溶性的镁盐代替不溶性的钠盐。,C2H5OH + Mg + CH2(COOC2H5)2,C2H5OMg + -CH(COOC2H5)2,CCl4,C2H5COCl,一分子二羰基化合物在二分子强碱（如KNH2，NaNH2，RLi等）作用下，形成双负离子，再与一分子卤代烷或酯反应，可在位烷基化、酰基化，反应有区域选择性。,2 乙酰乙酸乙酯的-烷基化、-酰

27、基化,or 用RLi，惰性溶剂,NH3(液),NaNH2,Na+,NaNH2,NH3(液),1mol RX,1mol RX,1mol RCOX,1mol,1mol RCOOEt,1mol RCOX,NH4Cl or H2O,氢酸性大，形成的烯醇负离子稳定，因此试剂选择在位发生反应，使负电荷在位，如果使用二分子试剂，则位与位均可反应。,3 -二酮的-烷基化、-酰基化,烷基化用NaNH2-NH3(l)，酰基化用RLi-惰性溶剂 其它的-二羰基化合物也能发生同样的反应。 例如:,H3O+,2 NaNH2,NH3(l),n-C4H9Br,对于不对称的-二酮，有两个位，反应总是在质子酸性较大的位发生。例

28、如：,2 NaNH2,NH3(l),NH4Cl,RX,三 -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解,1 乙酰乙酸乙酯的酯缩合逆反应 2 乙酰乙酸乙酯的酮式分解 3 乙酰乙酸乙酯的酸式分解,1 乙酰乙酸乙酯的酯缩合逆反应,+,C2H5O-,2 乙酰乙酸乙酯的酮式分解,乙酰乙酸乙酯的,H+,-CO2,NaOH(稀),3 乙酰乙酸乙酯的酸式分解,H2O,H2O,C2H5OH,-OH（浓）,CH3COOC2H5,C2H5ONa,-C2H5OH,Na+,CH3I,NaH,-H2,Na+,CH3COCl,烷基化时，卤代烷主要用一级卤代烷，二级卤代烷往往伴随一些消除反应，三级卤代烷全部变为烯烃，芳香卤化物的卤原子

29、不够活泼，不能发生此反应。合成羧酸用丙二酸酯比乙酰乙酸乙酯更有利。,用于制备脂环羧酸的合成,四 -二羰基化合物在合成中的应用实例,eg 1: 以乙酸乙酯为原料合成4-苯基-2-丁酮,CH3COOC2H5,RONa (1mol),C6H5CH2Cl,1 稀OH -,2 H+,-CO2,eg 2: 选用不超过4个碳的合适原料制备,2 CH3COOC2H5,C2H5ONa,C2H5ONa,Br(CH2)4Br,分子内的亲核取代,稀-OH,H+,-CO2,eg 3: 乙酰乙酸乙酯与BrCH2CH2CH2Br在醇钠作用下反应， 主要得到 而不是 。请解释原因。,吡喃衍生物（主要产物）,有张力,无张力,慢

30、,主要,稀,eg 4: 用乙酰乙酸乙酯制备,H+,NaOEt,EtOH,NaOEt,EtOH,CH3I,CH3CH2CH2Br,OH-（浓）,+ CH3COOH,酸式分解,CH3COCH2COOEt,eg 5: 选用合适的原料制备下列结构的化合物。,eg 6: 如何实现下列转换,(CH3)3SiCl,蒸馏分离,1mol n-C4H9Br,CH3Li,n-C4H9Br,C2H5ONa,HCOOC2H5,(2mol) KNH2,NH3(l),OH-,引入醛基的目的是帮助定向。, -烷基化,eg 7: 如何实现下列转换,合成一：,合成二：,+,对甲苯磺酸,H3O+,LDA,THF -70oC,1.

31、引入醛基的目的是为了使反应能定向进行。 2. 若-二羰基化合物中的一个羰基是醛基，则在稀碱存在下，也能发生酮式分解。,合成三：,CO2 + H2,C2H5ONa,HCOOC2H5,1mol KNH2,NH3(l),OH-,OH-,+ HCOOH,-,ROH,ROH,CH2(CO2Et)2,2EtO-,EtOH,BrCH2(CH2)nCH2Br,OH-,H+,-CO2,SOCl2,CH2(CO2Et)2,2EtO-,eg 8：合成螺环化合物,还原,I2的作用：,2 CH2(CO2Et)2,2 EtO-,BrCH2CH2CH2Br,CH(CO2Et)2,CH(CO2Et)2,2 EtO-,H+,I2,OH-,Eg 9： 用简单的有机原料合成,CH3CHO + 3CH2O,2 CH2(COOEt)2 +,(螺环二元羧酸),(HOCH2)3C-CHO,-CO2,EtO-,HO-,H+,HO-,HO-,HBr,eg 10 用简单的有机原料合成,浓,Eg 11 用简单的有机原料合成,CH2(CO2Et)2,EtO-,分子内酯交换,EtO-,分子内酯交换,