肝生化.ppt

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1、肝生物化学,第16章,Biochemistry of the Liver,成人肝组织约重1500g，占体重的2.5%，是人体最大的腺体，肩负着繁重的代谢任务。,双重血供 肝静脉、肝动脉，丰富的血液供应为 完成繁重的任务提供了物质保证。,排泄系统 分泌胆汁,赋予肝分泌、排泄、生物转化功能 保证肝能够进行多种物质代谢，且非常活跃.,亚细胞结构和酶丰富 线粒体 能量代谢 高尔基体 分泌 溶酶体 滑面内质网 合成、生物转化,肝的结构与化学组成特点,胜任繁多功能,第一节 肝在物质代谢中的作用 The Liver Roles in Metabolism,第一节 肝在物质代谢中的作用,一、在糖代谢中的作用,

2、二、在脂类代谢中的作用,三、在蛋白质代谢中的作用,四、在维生素代谢中的作用,五、在激素代谢中的作用,一、肝在糖代谢中的作用,3在糖的转化中占主要作用。,1是糖异生的主要场所。,2通过糖原的合成与分解维持血糖 恒定。,是维持血糖恒定的主要器官,二、肝在脂类代谢中的作用,消化吸收：合成胆汁酸，帮助脂类、 脂溶性维生素消化吸收,合成：脂肪酸，脂肪；胆固醇；磷脂,分解：合成酮体，脂肪酸-氧化活跃,运输：合成脂蛋白运输脂类,三、肝在蛋白质代谢中的作用,合成与分泌血浆蛋白质： 几乎所有血浆蛋白均来自肝，如清(白)蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原以及多种载脂蛋白和血浆部分球蛋白,维持血浆胶体渗透压方面起重要作用,

3、清除血氨的主要器官： 氨在肝通过鸟氨酸循环合成尿素解氨毒,四、肝在维生素代谢中的作用,在维生素吸收、储存、运输和代谢各方面都起着重要作用。,维生素吸收 胆汁酸盐有利于脂溶性维生素的吸收,维生素储存 是A、E、K和B12的主要储存场所,含维生素A K B1 B2 B6 B12 泛酸和叶酸最多的器官。,维生素运输和代谢 维生素D转化为25-羟维生素D， 合成维生素D结合蛋白。,维生素在肝中转变成辅酶的成分：,维生素PP NAD+、NADP+ 泛酸 辅酶A 维生素B1 TPP,K是肝合成凝血因子不可缺少的物质,将胡萝卜素转变为为维生素A,五、肝在激素代谢中的作用,激素发挥其调节作用转化、降解或失去活

4、性的过程称为激素的灭活。多种激素主要在肝中灭活。,肝病严重时，由于激素的灭活功能降低，体内的雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，可出现男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝掌体征。,第二节 肝的生物转化作用 Biotransformation in the Liver,第二节 肝的生物转化作用,一、生物转化的概念,二、生物转化的对象：非营养物质,五、生物转化的生理意义,四、生物转化反应的主要类型,六、生物转化的影响因素,三、生物转化反应的器官,一、生物转化的概念 机体将一些非营养物质转变成容易排泄形 式的作用,是机体处理非营养物质的过程。 人体内经常存在一些非营养物质,这些物质 既不能构成组织细胞的结构

5、成分，又不能氧化 供能，其中一些对人体有一定生物学效应或毒 性作用，而且常常不容易排泄，机体在排出这 些物质以前常将其进行各种代谢转变，使其容 易排出体外。,非营养物 质,内源性：激素、神经递质、氨、 胆红素等,外源性：药物、食品添加剂、 色素和毒物等,肝 主要器官； 肺、肾、小肠、皮肤次之。,二、生物转化的对象,三、生物转化反应的器官,四、生物转化反应的主要类型,第一相反应： 氧化(oxidation) 还原(reduction) 水解(hydrolysis),第二相反应：结合(conjugation) 与葡糖醛酸、硫酸等极性更强的物质结合,肝参与生物转化的酶类,酶 类 辅酶或结合物 细胞定

6、位,第一相反应 氧化酶类 细胞色素P450 NADPH、O2 内质网 胺氧化酶 黄素辅酶 线粒体 脱氢酶类 NAD+ 线粒体或胞液 还原酶类 NADH或NADPH 内质网 水解酶类 胞液或内质网 第二相反应 转葡糖醛酸酶 UDPGA 内质网 转硫酸酶 PAPS 细胞液 谷胱甘肽转移酶 GSH 胞液与内质网 乙酰转移酶 乙酰辅酶A 细胞液 酰基转移酶 甘氨酸 线粒体 甲基转移酶 S-腺苷甲硫氨酸 胞液与线粒体,（一）氧化反应(oxidation reaction),1加单氧酶系(monooxygenase) 催化反应可表示为：,RH + O2 + NADPH + H+ ROH + NADP+ +

7、 H2O,分子氧中一个氧原子参与使作用物氧化生成羟基或环氧化合物，另一个氧原子参与生成水,又称混合功能氧化酶，微粒体依赖细胞色素P450 加单氧酶系。,微粒体加单氧酶系的主要作用物,加单氧酶系催化许多脂溶性物质生成羟基或环氧化合物，是肝内最重要的氧化酶类（外来物一半）： 使药物、毒物增加水溶性利于排泄； 维生素D3 类固醇激素 羟化 活化与合成 胆汁酸,微粒体加单氧酶系反应步骤,2、单胺氧化酶系 monoamine oxidase,MAO,在线粒体,含黄素蛋白,使胺类氧化脱氨基生成醛，醛再经胞液中脱氢酶氧化成酸： RCH2NH2 + O2 + H2O2RCHO + NH3 + H2O RCHO

8、 + NAD + H2O RCOOH + NADH 是腐败产物组胺、酪胺、色胺、尸胺、腐胺等在肠道、肝内的处理方式。,3、脱氢酶系 dehydrogenase,肝内存在多种氧化乙醇的酶，主要是: 醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH ） 醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH） 两种酶可转化多种非营养物质，ALDH氧化LDH产物乙醛。,醇脱氢酶与醛脱氢酶促反应,醇脱氢酶 醛脱氢酶 氧化脱羧 CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH CO2H2O 乙醇 乙醛 乙酸,醇脱氢酶 alcohol dehydrogenase,醇脱氢酶(alcoho

9、l dehydrogenase,ADH)催化醇氧化成醛，后者再经醛脱氢酶催化生成酸，酸再通过结合反应等处理排出体外。 饮酒（乙醇饮料、调味剂）的代谢： 大量饮酒(乙醇) 醇脱氢酶氧化处理 诱导微粒体乙醇氧化系统 乙醛（有毒） 进一步氧化解毒,微粒体乙醇氧化系统 ethanol dehydrogenase, ADH,微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS) 在大量饮酒时活性可增加50% 100%，可代谢掉乙醇总量的50%。 乙醇诱导MEOS使得乙醇不能氧化产生ATP，同时还可增加肝脏对氧和NADPH的消耗 肝能量代谢 肝细胞损害。,醛

10、脱氢酶系 aldehyde dehydrogenase，ALDH,ALDH基因有正常纯合子、无活性纯合子、两者的杂合子3型，东方人三者的分布比例是45：10：45。无活性纯合子型完全缺ALDH活性；杂合子型部分缺乏。饮入少量乙醇（0.1g/kg体重）无活性纯合子血乙醛浓度明显升高（杂合子不明显）；当中等量乙醇饮入（0.8g/kg体重）无活性纯合子、杂合子血乙醛浓度明显升高（纯合子不明显）面部潮红、脉搏加快。 ALDH缺乏也能引起肝损害。,（二）还原反应 (reduction reaction),主要是硝基还原酶类(nitroreductase)和 偶氮还原酶(azoreductase)，催化硝

11、基化合物与偶氮化合物从NADPH接受氢，还原成相应的胺类。,偶氮还原酶类催化的还原反应,（三）水解反应 (hydrolysis reaction),可将脂类、酰胺类和糖苷类化合物水解，以减低或消除其生物活性。水解产物常常需要进一步反应才能排出体外。,乙酰水杨酸水杨酸羟基水杨酸 葡糖醛酸等结合,乙酰水杨酸的水解反应,（四）结合反应 conjugation reaction,凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物、激素均可在肝内与葡糖醛酸、硫酸、谷胱苷肽、甘氨酸等物质发生结合反应，或进行酰基化和甲基化等反应，使其容易排泄，其中与葡糖醛酸结合最普遍。 生物转化的反应有连续性，即经过第一相反应后还要进行第

12、二相反应。,1葡糖醛酸结合反应,部 位：肝微粒体 被结合物：酚、醇、胺、羧基化合物等 酶：葡萄糖醛酸基转移酶(UDP- glucuronyl transferases UGT) 活性供体：UDPGA 反应产物：葡糖醛酸结合物,苯甲酸的葡萄糖醛酸结合反应,葡萄糖醛酸结合反应,2硫酸结合反应,部 位：肝细胞液 被结合物：酚、醇、芳香胺等化合物 酶：转硫酸酶 （sulfate transferase） 活性供体：PAPS 反应产物：硫酸酯化合物,雌酮的硫酸结合反应,3谷胱甘肽结合反应,部 位：肝细胞液 被结合物：卤代化合物、环氧化合物等 酶：谷胱甘肽转移酶 glutathione S-transfe

13、rase 活性供体：GSH 反应产物：GSH结合物,黄曲霉素B1谷胱甘肽结合反应,4乙酰基结合反应,部 位：肝细胞液 被结合物：抗结核药物异烟肼、大部分 磺胺药等 酶：乙酰转移酶 （acetylase ） 活性供体：乙酰辅酶A 反应产物：乙酰化衍生物,异烟肼和磺胺的乙酰基结合反应,5甘氨酸结合反应,部 位：肝微粒体 被结合物：含羧基化合物、游离胆汁酸等 酶：酰基转移酶 活性供体：乙酰辅酶A、甘氨酸 反应产物：酰基结合在甘氨酸的羧基上,苯甲酸与甘氨酸的结合反应,6甲基化反应,部 位：肝微粒体、细胞液 被结合物：胺类、药物等 酶：甲基转移酶 活性供体：SAM 反应产物：甲基化合物,尼克酰胺的甲基结

14、合反应,生物转化反应的特点,1连续性：一种物质经过连续反应转化 2多样性：一种物质可以多种方式转化 3解毒与致毒性：多数解毒，少数致毒,生物转化的致毒性,有些物质经过生物转化的氧化反应从无毒转变成有毒物质，需进一步生物转化解毒：,多环芳烃,环氧化物 （ 致癌）,加单氧酶系,二氢二醇 衍生物,酚类,GA或H2SO4 结合,谷胱甘肽 结合物,谷胱甘肽-S-环 氧化物转移酶,分子重排,水化酶,对体内的非营养物质进行转化，使其生物 学活性降低或消除(灭活作用) 使有毒物质的毒性减低或消除(解毒作用） 使不易排泄的物质转变为容易排泄形式 目的是排除非营养物质。,五、生物转化的生理意义,六、影响生物转化作

15、用的主要因素,年 龄：儿童、老人比青壮年弱； 性 别：少数情况女大于男； 疾 病：肝功能破坏、肾疾病； 诱导物：苯巴比妥等多种药物； 抑制物：几种药物同时用可产生药物之 间对生物转化酶竞争性抑制； 食物、营养状态等体内外因素,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢 Metabolism of Bile and Bile Acid,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,胆汁：肝脏每天利用胆固醇作为原料合成 胆汁酸（0.40.6克/日），再合成胆汁,胆汁,肝胆汁：金黄色或桔黄色，比重1.013， 正常人平均300700ml /d,胆囊胆汁：暗褐或棕绿色，比重1.032,胆汁的主要成分是胆汁酸、胆红素、胆固醇等,bile

16、,胆汁的主要成分是胆汁酸，约占固体总量的50%70% 。在胆汁中胆汁酸以胆汁酸钠盐或钾盐的形式存在。,胆汁酸,一、胆汁酸的化学,是24碳的类固醇化合物，肝利用胆固醇在微粒体经复杂的羟化、加氢、侧链氧化断链等反应形成。 成人每天合成胆汁酸0.40.6克（约胆固醇总量的一半）。,二、胆汁酸的分类,游离胆汁酸,胆酸 鹅脱氧胆酸,结合胆汁酸,甘氨胆酸 牛磺胆酸 牛磺鹅脱氧胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸,初 级胆汁酸 （肝）,胆汁酸,次级胆汁酸 （肠道）,鹅脱氧胆酸 石胆酸,游离胆汁酸,成人胆汁中甘氨胆酸与牛磺胆酸的比例为3：1,free bile acid,conjugated bile acid,primar

17、y bile acid,secondary bile acid,三、胆汁酸代谢,1胆汁酸合成 原料：胆固醇 关键酶：7-羟化酶 结合胆汁酸：24位结合甘氨酸或牛磺酸 次级胆汁酸：肠道细菌作用下7位脱氧变成 胆酸脱氧胆酸 鹅脱氧胆酸石胆酸,可结合,2胆汁酸肠肝循环,肝胆汁酸肠道吸收入血肝肠道肝循环。 人体每天需要胆汁酸1632克，每天合成仅0.40.6克，体内胆汁酸代谢池约35克，供需矛盾很大。每餐后胆汁酸肠肝循环24次，使发挥最大限度的乳化作用。 胆汁酸肠肝循环重吸收的次级、游离胆汁酸，在肝中可再结合成结合胆汁酸。,四、胆汁酸的生理意义,1促进脂类消化吸收。 2抑制胆固醇结石的形成。 3调节胆

18、固醇代谢 胆汁酸的浓度对7-羟化酶和 HMG-CoA还原酶都有抑制作用。,第四节 胆色素代谢与黄疸 Metabolism of Bile Pigments and Jaundice,第四节 胆色素代谢与黄疸,胆色素概念 一、胆红素的来源与生成 二、胆红素在血中的运输 三、胆红素在肝内的转变 四、胆红素在肠道的转变 五、血清胆红素与黄疸,胆色素概念(bile pigment),是体内铁卟啉化合物分解代谢的最终产物 胆红素(bilirubin) 胆绿素(biliverdin) 胆素原(bilinogen，尿胆素原、粪胆素原) 胆素（bilin，尿胆素、粪胆素） 除胆素原无色外都有颜色而得名，正常情

19、况下随胆汁排泄，赋予胆汁、粪便颜色。,一、胆红素的来源与生成,体内含铁卟啉化合物有：血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等。正常成人每天大约生成250350mg胆红素，其中80%来自血红蛋白衰老产生。,血红蛋白,血红素,珠蛋白,网状内皮系统,血红素加氧酶,胆绿素,O2 + NADPH,CO + Fe2+ + NADP,胆绿素还原酶,NADPH,NADP,胆红素,二、胆红素在血中的运输,在血液中胆红素与清蛋白结合以胆红素-清蛋白形式运输。正常人血中胆红素含量仅0.20.9 mg/dl（3.417.1mol/L ），而每100ml血浆中清蛋白可以结合2025mg胆红素。 网状内皮系

20、统产生的胆红素是脂溶性，有毒物质，容易透过生物膜，透过血脑屏障与神经核结合，干扰脑细胞正常代谢及功能，引起“核黄疸”。 许多外来物（磺胺、镇痛药、抗炎药、利尿剂等）可竞争胆红素的结合部位或改变清蛋白的构象，干扰胆红素与清蛋白结合，所以黄疸、儿童应慎用以上药物，防止发生胆红素脑病。,三、胆红素在肝内的转变,1摄取 通过Y-蛋白、Z-蛋白将血液中胆红 素拿入肝细胞。 2结合 在葡萄糖醛酸转移酶催化下将游离 的胆红素转变成结合胆红素葡萄糖 醛酸胆红素（单、双70%80%） 3排泄 肝脏排泄胆汁酸把结合胆红素排入 肠道，随粪便排出体外。,四、胆红素在肠道的转变,在肠道胆红素经过细菌作用发生一系列变化转

21、变为胆素原、胆素，再排出体外。,胆红素胆素原胆素,胆素原肠-肝循环 (bilinogen enterohepatic circulation) 肝胆红素肠道重吸收入血肝肠道肝循环。,五、血清胆红素与黄疸,1溶血性黄疸 = 肝前性黄疸 胆红素生成血中游离胆红素 2肝细胞性黄疸 肝功能障碍胆红素处理障碍血液中结合、 游离胆红素 3肝后性黄疸 = 阻塞性黄疸 胆道阻塞胆红素排泄障碍血液结合胆红素,血清胆红素,按其性质和结构不同分两类： 1. 凡未经肝细胞结合转化、没有结合葡萄糖醛酸的胆红素称为未结合胆红素；网状内皮系统产生的胆红素是脂溶性，有毒物质 2. 凡经过肝细胞转化、与葡萄糖醛酸或其他物质结合

22、的胆红素统称为结合胆红素。,游离胆红素 （free bilirubin ）,未结合胆红素由于分子内有氢键，不能与重氮试剂直接反应，必须先加入酒精或尿素破坏氢键后才能生成紫红色偶氮化合物，即与重氮试剂反应间接阳性，所以又称为间接反应胆红素或间接胆红素。,未结合胆红素 脂溶性， 有毒， 分子内有氢键 重氮试剂直接反应阳性,结合胆红素 （conjugated bilirubin ）,葡萄糖醛酸胆红素（bilirubin glucuronide）分子内不再有氢键，能迅速、直接与重氮试剂反应产生红色偶氮化合物，故又称为直接反应胆红素、或直接胆红素。,游离胆红素与结合胆红素的区别,别名 间接胆红素 直接胆

23、红素 血胆红素 肝胆红素 与GA结合 未结合 结合 与重氮试剂反应 慢或间接反应 迅速、直接反应 水中溶解度 小 大 肾排泄 不能 能 透过细胞膜 对脑毒性 大 无,游离胆红素 结合胆红素,三种黄疸时血、尿、粪的改变,血清胆红素 总量 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 结合胆红素 00.8mg/dl 游离胆红素 1mg/dl 尿三胆 尿胆红素 + + + + 尿胆素原 少量 不一定 尿胆素 少量 不一定 粪便颜色 正常 深 变浅或正常 全阻为陶土色,指 标 正 常 溶血性 肝细胞性 阻塞性,谢 谢！,胆红素 的空间结构,胆红素的生成,葡萄糖醛酸胆红素的生成与结构,胆红素在肠道中的变化,胆红素生成与胆素原肠肝循环,结合胆汁酸的生成,次级胆汁酸的生成,胆汁酸肠肝循环,甘氨胆酸的立体构象式,胆汁酸的羟基、羧基、磺酸基构成亲水面，烃核和甲基构成疏水面。,OH,OH,OH,COOH,