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1、第四章 烃化反应 Hydrocarbylation reaction, Alkylation,烃化反应：用烃基取代有机分子中氢原子的反应，包括:,官能团(如-OH、NH、SH.),碳原子上的氢原子(CH),和有机金属化合物的金属部分被烃基取代(R-M、RO-M、RS-M.),2.1.1 醇的O烃化(醇的醚化),2.1 氧原子上的烃化反应 (醚化反应、醚的制备法),4.1.1.1 卤代烃作烃化剂,醇在碱存在下与卤代烃反应是目前制备混合醚的最佳方法。该法是1850年Williamson发现的。也称Williamson合成法,该亲核反应可以是单分子，也可是双分子反应，取决于卤代烃的结构,一般情况：伯
2、卤代烃发生双分子亲核取代反应, , ,改进Williamson合成，用醇铊与卤代烃在MeCN中反应，可以得到高产率的醚化产品,一些光学活性醇，用强碱金属Na酯醇钠，在与卤代烃反应，产物复杂，但如果用稍弱的碱NaH，则可得立体专一产品,卤代醇在碱性条件下发生分子内Williamson反应，为制备环状醚类化合物的一种重要方法。,为什么Williamson合成法不能用叔卤代烃作烃化剂？,Koenigs-Knorr法： 在Ag(I)或Hg(II)盐的帮助下，卤代糖进行中性醇解,经典合成法!,多卤化物与醇钠反应，得到多醚化产物：,4.1.1.2 芳磺酸酯作烃化剂,芳磺酸酯的应用比硫酸酯(有毒)广，且OT
3、s是很好的离去基团。,4.1.1.3 环氧乙烷作烃化剂, , ,碱催化：,由于位阻原因，RO进攻环氧乙烷取代基较少的碳原子,酸催化：,由于产物中含羟基，如果环氧乙烷过量，就可形成聚醚，故甲醇必须过量,4.1.1.4 烯烃作烃化剂,醇在碱性条件下对烯的加成：,醇在酸性条件下对烯的加成：,4.1.1.5 其它烃化剂,三氟甲磺酸酯CF3SO2OR及氟硼酸羊盐R3OBF4是强活性烃化剂。可醚化有位阻的醇,Williamson合成法易发生消旋化 而此法则可避免消旋!,4.1.2 酚的O烃化(酚的醚化),酚比醇酸性强。用碱Na(K)OH、Na(K)2CO3即可进行,溶剂：H2O、醇类、丙酮、DMF、DMS
4、O、苯或二甲苯等,重氮甲烷，良好的甲醚化试剂。常用乙醚、甲醇、氯仿等作溶剂，可用BF3或HBF4作催化剂,优点：反应中放出氮气，无副产物生成,缺点：重氮甲烷及其中间体均有毒，不宜大量制备,96%,DCC催化酚醇偶联,酚与异丁烯在酸催化下得到叔丁醚：,4.1.2.3 多元酚的选择性烃化,4.1.2.4 O-烃化和C-烃化,酚进行烃化时，除了O-烃化外，还有C-烃化 产物,研究表明， 在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化，主要得到O-烃化产物；在水、酚、三氟乙醇中主要得到O-烃化产物,2.2.1 氨及脂肪胺的N烃化(胺的制备),4.2 氮原子上的烃化反应 (胺化反应、胺的制备法),卤代烃与氨或伯、
5、仲胺之间进行的烃化反应是合成胺类化合物的主要方法之一。 氨或胺类化合物都具有碱性，亲核能力较强，它们比羟基化合物更易于进行烃化反应,1849年，Hoffman发现：,但反应并不停留在该步，而是继续进行下去，生成一个混合物 不同卤素对反应活性有影响：活性 I Br Cl F 虽然卤代烃与氨反应可制备伯、仲、叔胺或其铵盐的混合物，但此法分离纯化较困难。通过长期实践，科技工作者找到了更好的制备方法。,4.2.1.1 伯胺的制备,(1). 卤代物的卤素氨基化,(2). Gabriel 合成法 (经典的伯胺合成法),抗疟(nue)药 伯胺喹(Primaquine),(3). 卤代物与氨基钾(钠)反应,(
6、4). Dlpine 反应法,Dlpine 反应: 卤代烃与环六亚甲基四胺得到其季铵盐，然后水解得伯胺,氨与甲醛反应制得,(5). 三氟甲磺酸酐酰化苄胺法,(6). 二苯硫氨基锂法,(7). 硝基还原法,(8). 腈(CN)类化合物还原法,(9). Hoffman降解法,(10). 还原胺法制伯胺 (醛、酮与氨反应后，再还原法),(11). (月亏)(CH=NOH)类化合物还原法,(12). Leuckart反应法,Leuckart反应：在甲酸及其衍生物存在下，羰基化合物与氨、胺的还 原氨基化反应,4.2.1.2 仲胺的制备,(1). 由氨制备 (仲卤代烃与氨反应，由于位阻可得到仲胺为主的产物
7、),(2). 由伯胺制备,a). 伯胺与卤代烃反应制备,b). 伯胺与三氟甲磺酸酐反应制备 (与制备伯胺类似),c). 伯胺与亚磷酸二酯反应制备,d). 伯胺与磺酰氯反应制备 (Hinsberg反应),g). Leuckart反应法,Leuckart反应：在甲酸及其衍生物存在下，羰基化合物与氨、胺的 还原氨基化反应,f). 还原烃化法制备,e). 伯胺与醇的鏻鎓盐反应制备,4.2.1.3 叔胺的制备,a). 仲胺与卤代烃反应制备,b). 仲胺与鏻鎓盐反应制备,c). 还原烃化法制备,d). Leuckart反应法,4.2.2 芳香胺及杂环胺的N烃化,4.2.2.1 N烷基及N,N双烷基芳香胺的
8、制备,4.2.2.2 芳香胺的N芳烃化,Ullmann反应：芳香伯胺与卤代芳烃在铜或碘化铜以及碳酸钾存 在下加热反应得到二苯胺及其同系物的反应,4.2.2.3 杂环胺的N烃化,为什么1卤丙烷、2卤丙烷在Lewis存在下 或正丙醇、异丙醇、丙烯在质子酸存在下 分别与苯反应得到同一产物？,为什么Lewis酸如AlCl3、BF3等催化烷氧基化合物或芳胺类化合物时催化剂常常活性很低或失去活性？,为什么AlCl3催化醇与芳香环反应时比催化卤代烃与芳香环反应所用催化剂的要多得多？,4.3 碳原子上的烃化反应,?,4.3.1 Friedel-Crafts反应,Friedel-Crafts反应：1877年发现
9、，在三氯化铝催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物反应，在芳香环引入烃基与酰基。分为Friedel-Crafts烃化和酰化反应两种,催化剂：AlCl3、FeCl3、SnCl4、SbCl5、BF3、ZnCl2、 TiCl4、HF、H2SO4、P2O5,烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚、酯,芳香族化合物：烃类、卤代芳烃、酚、酚醚、芳胺、芳 醛、香羧酸、芳香杂环(如呋喃、噻吩),4.3.1.1 Friedel-Crafts烃化反应: 芳烃的烃化,Friedel-Crafts反应的用途： 制备烷基取代的芳香化合物(如二甲苯、萘、酚、 ),4.3.1.1.1 Friedel-Crafts 烃化反应机理,碳正离子来
10、自卤代烃与Lewis酸的络合物 质子化的醇 质子化的烯 .,4.3.1.1.2 影响Friedel-Crafts 烃化反应的因素,(1). 烃化剂的结构,烃化剂RX的活性既取决于R的结构，也决定于X的性质。 凡是有利于RX极化的，将有利于烃化,卤代烃、醇、醚及酯中， 活性：R为叔烃基、苄基 仲烃基 伯烃基 所用催化剂 依次增强,卤原子活性：F Cl Br I (与通常见到的情况相反!),卤代烃及烯只需用催化量的AlCl3催化，而醇则要用较大量催化剂，因为醇与AlCl3能发生反应：,C2H5OH AlCl3 C2H5OH AlCl3 C2H5OH AlCl3 C2H5OAlCl2HCl C2H5
11、OAlCl2 C2H5Cl AlOCl,C2H5OAlCl2 2 C2H5OH (C2H5O)3Al + 2 HCl,思考题： 1. 为什么AlCl3催化醇与芳香环反应时比催化卤代烃和烯与芳香环反应所用催化剂的要多得多？ 2. 为什么Lewis酸如AlCl3、BF3等催化烷氧基化合物或芳胺类化合物时催化剂常常活性很低或失去活性？,(2). 芳香族化合物结构的影响,芳环上的Friedel-Crafts烃化反应为亲电取代反应，因此 环上有给电子取代基时反应较容易，如含烃基、羟基、烷氧基等,如果环上含有吸电子基如NO2、SO3H、CN、和与环直接相连的羰基(包括醛、酮、羧酸和酯)的芳环底物、使芳环活
12、性降低，Friedel-Crafts烷化和酰化反应均不能发生。,烃基的结构对苯环上引入烃基的数目有重要影响，烃基结构的基团大，引入的烃基团就小，即位阻越大，引入的基团数就越小。,HF起什么作用？ 为什么不用Lewis酸？,烷氧基或芳胺的氧或氮原子可与Lewis 酸 催化剂 络合而中毒，故这类化合物很少烃化。,(3). 催化剂的影响,催化剂的作用：在于与RX反应生成R碳正离子，后者对苯环进攻。 Lewis酸的催化活性大于质子酸。其强弱程度因具体反应基条件的不同而改变,催化甲苯与乙酰氯反应的活性： AlBr3 AlCl3 SbCl5 FeCl3 TeCl2 SnCl4 TiCl4 TeCl4 Bi
13、Cl3 ZnCl2,质子酸的活性顺序通常认为是：HF H2SO4 P2O5 H3PO4,Lewis酸中 无水三氯化铝为最常用。因其催化活性强，价格便利。 但这不是万能的!,(4). 溶剂的影响,当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过量的苯，既作反应物又作溶剂；芳烃为固体时，可在CS2、石油醚、CCl4中进行，但不能在醇中进行!,3. 烃基的异构化,4. 烃基的定位,一般符合定位规律，高温下易得不正常的间位产物。,在无水ZnCl2存在下，芳烃与甲醛及氯化氢作用，环上的氢原子被氯甲基化(-CH2Cl)取代，也称氯甲基化反应(Blanc反应),氯甲基化的应用很广，因为CH2Cl可以很顺利地转变成 CH3
14、、CH2OH、CH2CN、CHO、CH2COOH、CH2NMe2,苯可以与多卤化物、甲醛、环氧乙烷等在三氯化铝催化下烃化,Friedel-Crafts 烷基反应的特点：,1). 反应引入的烷基为活化基，因此单烷化产物将更易于发生烷化，产物常为二或多烷化混合物。选择适当的溶剂或高温或借助于高速搅拌可得单烷化产物。 2). 反应是可逆的。Friedel-Crafts烷化反应只有在动力学控制条件下才遵守通常的定位规律。若温度较高，反应时间较长，反应受热力学控制，则常得到更为稳定的间位产物。 3). 含强吸电子基的芳环(或称钝化的芳烃)，不发生Friedel-Crafts反应。强吸电子基团如NO2、S
15、O3H、CN、NH(R)3+ 或与环直接相连的羰基(包括醛、酮、酯羧酸等)化合物 4). 具有NHR、NR2、NH2 (有时OR基)等活化基的芳环，由于催化剂(Lewis酸，AlCl3等)常与这些基团发生络合，使催化剂失去活性，故上述基团不仅不能促进Friedel-Crafts反应进行，反而使 Friedel-Crafts反应更难进行。 5). 多于3个碳的卤代烃、醇、烯烃烷化时常发生异构化。,4.3.1.2 Friedel-Crafts 酰化(acylation)反应: 芳酮的制备,1. Friedel-Crafts 酰化反应的概念：,2 反应机理：Friedel-Crafts烃化反应类似,
16、以酰基正离子游离状态或离子对参与反应,以络合物的形式与芳烃反应,3. 影响因素：酰化剂，被酰化物的结构，催化剂，溶剂,易脱羰基形成叔碳正离子,常用的酰化剂：酰卤、酸酐、羧酸、羧酸酯等,(PPA: Polyphosphoric acid),芳胺虽然活泼，但不能直接进行酰化，因为氨基与催化剂形成络合物，故必须先保护氨基后才能作酰化反应,3 有质子酸存在时难以合成目标物,2 为什么将AlCl3与乙酰卤及苯胺混合后难以得到目标物?,酚直接酰化，产物不是单一产物，因此酚酮不是直接酰化制备。而是利用 Lewis酸催化酚酯重排成2或4酰基酚。这是制备酮酚的一种重要方法,在PhNO2中进行Fries重排时，主
17、要得对位产物,低温有利于对位 高温有利于邻位,4. Friedel-Crafts酰化反应的特点,1). 亲电的酰基正离子因共振而比较稳定，不重排 2). 生成的芳酮中羰基为吸电子基团，使苯环的活性降低，不致发生进一步的取代，故产物常停留在单取代产物一步。 3). 酰基化反应不可逆。得到的是单取代、无重排的常为。产物单一，反应简单 4). 含强吸电子基(NO2、SO3H、CN、NR3、COR) 的芳烃或芳胺等活化基的芳环，使反应难以进行 5). 由于Lewis酸如AlCl3不仅能与酰化剂的羧酸氧结合，而且与产物中的羰基结合，因此酰卤酰卤进行酰化时，至少要用等物质的量的AlCl3; 用酸酐作酰化剂
18、时产生的羧酸副产物将破坏等物质的量的AlCl3，因此，1 mol酸酐至少要用2 mol AlCl3作催化剂,4.3.2 炔烃的C烃化,a). 活性: IBrClF b). 只有伯卤代烃无-位侧链时才发生反应得产物 c). 仲/叔卤代烃/伯卤代烃-位含侧链时与炔盐反应得烯烃,1-炔烃很少 d). 芳卤代烃活性低,不起反应,4.3.3 烯丙位、苄位的C烃化,烯丙位、苄位CH在强碱作用下生成相应的烯丙位、苄位碳负离子，故可以用不同的亲电性烃化剂进行C烃化反应,4.3.4 羰基化合物位的C烃化,醛酮羰基旁碳上的氢，一般称为活泼氢，在碱的作用下，失去一个氢，形成一个碳负离子，而碳负离子旁的碳氧双键可以分
19、散这个负电荷发生离域作用而使这个负离子稳定：,因此碳上的氢很容易被碱移去。由于氧原子电负性比碳原子大，所以负电荷应当大部分集中在氧原子而成为烯醇式，因此在不同的条件下可以在碳或氧原子上发生反应。这里只涉及碳的反应，后面我们会涉及碳上的酰化反应，这里我们讲碳上的烃化反应,(烯醇式),4.3.4.1 活性亚甲基化合物的C-烃化(亚甲基旁有两个吸电子基团),酮、 羰基酸酯、丙二酸酯、丙二晴、晴乙酸等活性亚甲基在醇盐作用下与卤代烃反应，发生C烃化反应,亚甲基旁有两个活性基团，更易于形成碳负离子，发生SN2烃化反应,醛酮与仲胺缩合脱水转变成烯胺后，其为碳原子具有强亲核性，易于与卤代烃、酰卤或其它亲电性烯烃发生反应,4.3.4.2 烯胺的C-烃化,利用这个性质可在醛酮的位导入烃基、酰基，这种方法与醛酮在碱催化下进行的直接酰化相比具有许多优点：,