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1、1,第 19 章 肝胆生化 Biochemistry of Liver and Gall Bladder,南方医科大学基因工程研究所 生物化学与分子生物学教研室,高媛,2,主要内容,概述 肝脏在物质代谢中的作用 胆汁与胆汁酸的代谢 胆色素代谢与黄疸 肝脏的生物转化作用,3,教学要求,【教学时数】 4 学时 【掌握内容】 生物转化的概念、意义及生物转化反应的主要类型；胆汁酸的肠肝循环及生理意义；游离胆红素与结合胆红素的性质；胆红素的肠肝循环。 【熟悉内容】 肝脏在物质代谢中的作用；参与生物转化的酶类；影响生物转化作用的因素；胆红素的来源、生成、在血中的运输和排泄；血清胆红素与黄疸的关系。 【了解
2、内容】 胆汁的主要成分及胆汁酸的种类；肝脏的排泄功能；肝功能检查的意义。,4,成人肝组织重约1.5 kg，占体重的2.5%，是 人体最大的腺体。,肝脏几乎参与了体内的一切代谢过程,物质代谢的中枢、体内最大的“化工厂”,第一节 概述,5,6,具有两条入肝的血管（肝动脉和门静脉） 两条输出道路 (肝静脉和胆道系统) 丰富的肝血窦 (物质交换) 丰富的细胞器 (线粒体、内质网和核糖体、微 粒体等) 蛋白含量高（丰富的酶类和完备的酶体系）,形态结构及化学组成的特点：,7,肝动脉、肝静脉、门静脉和胆管的肝内分布,肝动脉（O2）,门静脉（营养）,胆总管 （胆汁）,肝静脉（下腔静脉）输出,8,9,蛋白质约占
3、肝重1/2，主要是各种酶类。丰富的酶类和完备的酶体系使肝脏在物质代谢中起重要作用。,肝脏化学组成的特点,10,第 二 节 肝脏在物质代谢中的作用,Function of Liver in Material Metabolism,11,肝在下列物质代谢中起重要作用,糖代谢 脂类代谢 蛋白质代谢 维生素代谢 激素代谢,12,一、肝在糖代谢中的作用： 肝脏在糖代谢中最重要的作用是维持血糖浓度的相对恒定。这种作用主要是通过糖原的合成与分解及糖异生实现的。尤其是大脑和红细胞的能量供应。,13,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,饱食状态(进食后) 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出,空腹
4、状态 肝糖原分解,饥饿状态 以糖异生为主（非糖物质，如甘油、乳酸等） 脂肪动员酮体合成节省葡萄糖,14,二、肝在脂类代谢中的作用,肝脏在脂类的消化、吸收、合成、分解与 运输中均具有重要作用。,脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解 (LDL),回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？,15,脂肪酸分解、合成和改造 丰富的脂肪酸分解酶系和合成酶系,肝在脂类代谢各过程中的作用,脂类消化吸收 胆固醇转化为胆汁酸，胆汁酸为脂类消化吸收所必需。厌油腻、脂肪泻等,酮体生成 线粒体内含活性较强的酮体生成酶系。,16
5、,肝在脂类代谢各过程中的作用,胆固醇代谢 全身胆固醇总量的80，是血浆胆固醇的主要来源。 进一步将胆固醇转化成胆固醇酯 向其他组织提供胆固醇和胆固醇酯 胆固醇转化为胆汁酸汇入胆汁 向血液释放磷脂酰胆碱胆固醇酰基转移酶，与HDL共 同清除血浆游离胆固醇,磷脂和脂蛋白合成 合成磷脂最多、最快；协助脂类运输,清蛋白合成 脂肪动员释放的游离脂肪酸的运输工具,17,1、合成蛋白质的重要场所 合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外） 清除血浆蛋白质（清蛋白除外） 血清总蛋白： 55-75 g/L 正常人 清(白)蛋白(A)：35-55 g/L 球蛋白（G）： 20-30 g/L A/G比值：1.5-2.5 肝病
6、变：清蛋白合成 A/G比值倒置： A/G 1 肝癌肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）,三、肝在蛋白质代谢中的作用,18,19,2、氨基酸分解和转变的主要场所 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。 肝功能受损时，转氨酶活性：高 ALT/GPT：丙氨酸转氨酶/谷丙转氨酶,20,3、清除血氨及胺类，合成尿素 氨 尿素 肝受损（肝功能减退）： 尿素合成 血氨 肝昏迷 （肝性脑病） 胺类 干扰正常神经递质 肠道细菌脱羧基,鸟氨酸循环,苯乙胺 酪胺,苯乙醇胺 -羟酪胺,假性神经递质,21,四、肝在维生素和辅酶代谢中的作用,转化：D3 25-(OH)-D3；-胡萝卜素转化成维生素A 维生素K
7、参与肝合成凝血因子、。 多种维生素在肝内参与辅酶的合成： B1TPP、PP NADP+和NAD+ B6 磷酸吡哆醛、泛酸CoASH,脂溶性维生素的吸收（胆汁酸盐）,储存 Vit A、D、E、K和B12的主要储存场所,运输 视黄醇结合蛋白的合成，Vit D 结合蛋白的合成,22,五、肝在激素代谢中的作用,激素的灭活 (inactivation of hormone)指多种激素在发挥调节作用后，主要在肝中转化、降解和失去活性称之。,肝功能严重障碍激素灭活功能 体内雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平小血管扩张（蜘蛛痣、肝掌），水、钠潴留。,参与激素的灭活和排泄,主要方式：生物转化,23,肝 掌,蜘蛛痣
8、,24,蜘蛛痣和肝掌的发病原因 主要原因是体内雌激素过多而引起 肝功能障碍，雌性激素不能被破坏，末梢小动脉的舒张作用过分地增强。使中心小动脉向四周放射出许多细小的血管。,25,第 三 节 胆汁与胆汁酸的代谢,Metabolism of Bile and Bile Acids,26,主要有机成分 胆汁酸（盐）、胆色素、胆固醇、磷脂 脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶等多种酶类 药物、毒性物质、重金属盐等转化产物,27,28,胆汁酸的分类（根据结构分类）,游离胆汁酸（包括胆酸等四种）,结合胆汁酸（包括甘氨胆酸等八种）,汇入胆汁的胆汁酸主要是结合胆汁酸,29,胆汁酸的分类（根据来源分类）,30,胆汁酸的分类,3
9、1,32,初级游离胆汁酸,甘氨酸或者牛磺酸缩合,初级结合胆汁酸,随胆汁通过胆管汇入胆囊储存,33,2、次级胆汁酸的生成,34,2、次级胆汁酸的生成,次级游离胆汁酸,甘氨酸或者牛磺酸缩合,次级结合胆汁酸,随胆汁通过胆管汇入胆囊储存,35,36,胆汁酸肠肝循环的过程,结合型胆汁酸,游离型胆汁酸,消胆胺,38,3、是胆固醇的主要排泄形式,39,第 四 节 胆色素的代谢与黄疸,Metabolism of Bile pigment and Jaundice,40,41,42,43,45,(核黄疸),46,47,苯巴比妥等可诱导肝细胞合成蛋白，加强胆红素的转运，故临床上应用苯巴比妥来消除新生儿生理性黄疸。
10、,48,49,50,51,52,正常人每日从尿中排出的尿胆素原约0.54.0mg,胆色素代谢及胆素原肠肝循环的过程,54,未结合胆红素,55,间接胆红素：游离胆红素存在分子内氢键，不能直接与重氮试剂反应，必须先用乙醇或者尿素破坏氢键，才能与重氮试剂反应。,56,经过肝细胞的转化作用，与葡萄糖醛酸或硫酸结合的胆红素，称为结合胆红素。结合胆红素水溶性大，易从尿中排出。,直接胆红素：结合胆红素不存在分子内氢键，可以直接与重氮试剂反应，生成紫红色偶氮化合物。,57,两种胆红素的区别,58,黄疸(jaundice),黄疸 2 mg/dl ，肉眼可见 高胆红素血症 78 mg/dl 巩膜、皮肤黄染黄疸 隐
11、性黄疸 2 mg/dl 种类（按血清胆红素的来源） 溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸,血清胆红素( 1mg/dl) 游离 为主（4/5） 结合胆红素（极少）,尿 胆红素 阴性 胆素原 少量 尿色 正常,粪便 颜色 正常,59,是由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取、转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。,（一）溶血性黄疸(肝前性黄疸),由于肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素能力降低所致。,（二）肝细胞性黄疸(肝原性黄疸),60,各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血, 造成血清胆红素升高所致。,（三）阻塞性黄
12、疸(肝后性黄疸),62,63,血中游离、结合胆红素均增加,尿胆红素排出 尿胆素原、尿胆素可能增加,游离胆红素增加,结合胆红素增加,64,各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变,指,标,正,常,溶血性黄疸,肝细胞性黄疸,阻塞性黄疸,血清胆红素,总量,1,mg/dl,1,mg/dl,1,mg/dl,1,mg/dl,结合胆红素,0,0.2mg/dl,游离胆红素,1,mg/dl,尿三胆,尿胆红素,+ +,+ +,尿胆素原,少量,不一定,尿胆素,少量,不一定,粪便颜色,正常,加深,变浅或正常,完全阻塞时陶土色,65,第 五 节 肝的生物转化作用,Biotransformation of Liver,66,
13、生物转化的主要场所 肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。,一、生物转化的概念（Biotransformation） 机体将内源性和外源性非营养物质进行代谢转变，使其溶解度增加，易随胆汁或尿液排出体外。,67,68,生物转化的意义, 肝的生物转化作用解毒作用,69,对硫磷 （俗称1605，一种硫代有机磷农药）,例,生物转化,对氧磷 （水溶性增加100倍，毒性加强）,70,71,它以存在于微粒体中的细胞色素P450为传递体，这类酶催化多种脂溶性物质接受分子氧中的一个氧原子，生成羟基化合物、环氧化合物以及其他含氧的化合物。许多这样的产物很不稳定，可进一步经过分子重排、断链或
14、其他反应而形成多种产物。因底物氧化的结果是加入一个氧原子，故也称单加氧酶,1、微粒体氧化酶系,72,73,单胺氧化酶,醛脱氢酶,74,75,90%乙醇在肝脏进行代谢，这是由于肝细胞内含有非常活跃的醇脱氢酶（ADH），约2-10%通过肾和肺排出体外。 血中乙醇的清除率约为100-200 mg/hkg 体重 ADH是乙醇代谢的限速酶。ALDH活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。,76,微粒体乙醇氧化系统（MEOS）是乙醇-P450加单氧酶，其催化的产物是乙醛。只有血液中乙醇浓度很高时，该系统才发挥催化作用。乙醇的持续摄入或慢性乙醇中毒时，可诱导
15、MEOS 活性增加50-100%，乙醇总量的50%可由此系统代谢。此过程不但不能使乙醇氧化产生ATP，反而增加对氧和NADPH的消耗， 造成肝细胞能量的耗竭，并催化脂质过氧化，产生自由基，导致肝脏受损。,77,78,79,80,81,82,将葡糖醛酸基转移到多种含极性基团（如OH、NH2、COOH、SH等）的化合物分子上，形成葡糖醛酸结合物,83,84,3、酰基化反应（胞液）,85,将甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移给一些胺类或巯基化合物,4、,86,87,88,89,保泰松 抗凝药物双香豆素的代谢,引起出血,90,生物转化酶系易被诱导,如：苯巴比妥能诱导葡萄糖醛酸转移酶的合成， 用于治疗新生儿的高胆红素血症（新生儿溶血性黄 疸）。 又如：长期服用安眠药，则产生耐药性。 这是因为药物诱导生物转化酶合成药物灭 活加快。,91,名词解释 生物转化；胆汁酸的肠肝循环；胆素原的肠肝循环,简答题 1. 简述生物转化的概念、生物学意义及反应类型？ 2. 简述游离胆红素与结合胆红素的区别？ 3. 简述胆汁酸的分类及功能？ 4. 简述胆红素的代谢过程及黄疸的分类？,