肝衰竭诊疗指南解读福州.ppt

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1、内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝衰竭诊疗指南解读,黄建荣 浙江大学医学院附属第一医院,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝衰竭 国际性治疗难题,定义 肝衰竭是由多种因素引起的肝细胞大块、亚大块坏死或严重损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床症候群 ，表现肝脏合成、代谢、排泄和解毒等功能严重障碍和失代偿。 肝衰竭诊治指南,重型肝炎肝衰竭患者,内科综合治疗：病死率高达6080,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝衰竭的病因及分类 由病毒(多为肝炎

2、病毒)、药物、酒精、自身免疫、代谢病、寄生虫(日本血吸虫、华支睾吸虫)等引起。 分类如下：,急性肝衰竭 急性起病，2周以内出现以度以上肝性脑病 为特征的肝衰竭 。 亚急性肝衰竭 起病较急，15日26周出现肝功能衰竭的临床表 现。 慢加急性(亚急性)衰竭 在慢性肝病基础上，出现急性肝功能 失代偿 肝衰 慢性肝衰竭 在肝硬化基础上，出现慢性肝功能失代偿。,中华医学会感染病分会、肝病分会肝衰竭与人工肝学组. 肝功能衰竭诊疗指南. 中华传染病杂志.2006，24：422,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,Gill RQ, et

3、al. J Clin Gastroenterol, 2001, 33: 191.,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,醋氨酚 过量导致的ALF越来越频发,ALF,病因组成,(USA),内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝衰竭的病理改变,典型改变：肝坏死（包括大块和亚大块坏死）及肝硬化 - 肝坏死：主要表现为急起全身症状如黄疸、肝性脑病 以非氮质性为主 - 肝硬化：主要表现为肝功能失代偿 非典型改变： - 肝细胞功能的全面瘫痪（paralized）或顿挫（stuned ）而非坏死 - 为肝细胞高度肿胀（我国学者称之为水肿型）,内科学（传染病）国家重点学科 卫

4、生部传染病重点实验室,高度乏力、高度纳差 黄疸进行性加深 出血倾向 肝性脑病 腹水、感染等,肝衰竭的主要临床表现,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝功能失代偿的定义及表现,腹水 上消化道出血 肝性脑病 高胆红素血症 低蛋白血症 PTA明显降低 ( PTA 7,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝衰竭的治疗,肝衰竭被公认为最为重要和最为复杂的群体 人数众多，预后不良，有效治疗手段不多，耗资巨大 指南力求反映较为成熟、有效及新颖的治疗,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝衰竭治疗原则,早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的综合治疗措

5、施。 一般支持治疗 针对病因和发病机制的治疗 预防和治疗并发症 人工肝支持治疗 肝移植,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,一般支持治疗,绝对卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担 加强病情监护 高糖、低脂、适当蛋白饮食，进食不足者，每日静脉补给足够的液体和维生素，保证每日1 400千卡以上总热量 适当补充白蛋白或新鲜血浆，纠正低蛋白血症，并补充凝血因子 注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正低钠、低氯、低钾血症和碱中毒 注意消毒隔离，预防医院感染发生,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,病因治疗,针对不同病因采取不同措施，例如药物性肝衰竭应停用致肝损

6、害药物； 醋氨酚中毒所致者，给予N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗 对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，可早期酌情使用拉米夫定100mg/日， 患者若明确或怀疑为疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒感染而导致ALF，应该使用阿昔洛韦进行治疗。 鉴于乙型肝炎病毒感染所致肝衰竭尚未列入拉米夫啶治疗的适应症，在实施过程中，要充分权衡利益与风险，征得病人知情同意，争取病人配合和良好依从性的承诺。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,乙肝肝衰竭的分类,乙肝肝功能衰竭是由HBV感染引起的肝功能衰竭，在国内，约占各类肝功能衰竭的70- 90。 以慢加急性(亚急性)肝衰竭和慢性肝衰竭较常见，由HBV感染和

7、其它肝炎病毒，尤其是与HEV重叠感染，核苷(酸)类似物不恰当停药后及耐药引起较多见。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,乙型肝炎肝功能衰竭的发病机制,NK细胞,HBV,T细胞,巨噬细胞,Th1细胞,CTL,IL2, IFN- ,广泛肝细胞凋亡 广泛肝细胞坏死,TNF IL1,IL12,内毒素,Gucciardi ME, Gut. 2005,54:1024,Fas +Fas L,细胞溶解,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,拉米夫定治疗121例早、中期慢性重肝的疗效(一),例数 好转() 恶化() 治疗组* 56 30 (53.6) 26 ( 46.4) P

8、 0.01 对照组* 65 22 (33.8) 43 (66.2),* 治疗组：拉米夫定+综合治疗；对照组：综合治疗。疗程2个月,徐建中，等.大连大学学报.2006，27：24,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,拉米夫定治疗121例早、中期慢性重肝的疗效(二),例数 HBVDNA检测不出例数(%) TBi1.下降值 TNF下降值 TGF1下降值 mol/L ng/l mg/l 治疗组 45 42 (93.3 ) 165 85 102 33 232 103 对照组 43 0 105 105 78 38 176 116 P值 0.01 0.01 0.01 0.05,徐建中，等.

9、 大连大学学报.2006，27：24,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,拉米夫定治疗35例乙肝肝硬化失代偿期患者-HBV DNA及ALT的改善,0,3,6,9,Last visit,HBV DNA,ALT,血清 HBV DNA (%阳性率),ALT (U/L),* 与基线值比较p0.05,*,*,*,*,100,80,60,40,0,20,40,60,80,100,120,140,160,时间 (月),Villeneuve et al., Hepatology 2000,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,白蛋白及凝血酶原反应度的改善,20,24,28,3

10、2,36,40,0,3,6,9,LV,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,*,*,*,*,*,*,*,白蛋白 (g/L),治疗时间 (月),凝血酶原 (INR),白蛋白,*与基线值比较p0.05,Villeneuve et al., Hepatology 2000,凝血酶原,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,拉米夫定治疗乙肝肝硬化失代偿期患者的疗效,疗 效 拉米夫定治疗组 对照组 P值 n=23 n=23 CP计分下降(3分)率 60.9 0 0.0001 需作肝移植 34.8 73.9 0.04 (治疗后时间，中位数) 3.5月 3.0月 未作肝移植者病死人数 0 6

11、 0.009,结论：拉米夫定治疗乙肝肝硬化失代偿期等待肝移植患者，可明显改善病情，减少和延缓肝移植，减低病死率。,Yao FY，Hepato1ogy. 2001，34：41,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,ADV治疗48周对拉米夫定耐药乙肝 肝衰竭患者肝移植前、后的疗效,Schiff ER, Hepatology. 2003, 38:1419 - 1427,肝移植前 肝移植后 n =128 n =196,HBV DNA检测不出的比例(%) 81 34 ( 400拷贝/m1) HBV DNA下降值(1og10/m1) 4.1 4.3 ALT复常率(%) 76 49 ALB复

12、常率(%) 81 76 TBi1复常率(%) 50 75 凝血酶时间复常率(%) 83 20 1年病死率(%) 84 93,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,乙型肝炎肝衰竭抗病毒治疗的原则和意见,在常规综合治疗的基础上使用抗病毒治疗,早期 应用人工肝 治疗，必要时及时作肝移植； 应早期、及时应用强效、速效的抗病毒药，如ETV或LDT；对 LDT或ETV耐药者，可加用ADV； 抗HBV治疗的指征:对HBV DNA 阳性的肝功能衰竭患者,应抗 病毒治疗；但对HBsAg(+)、HBV DNA检测不出患者，亦应考 虑抗病毒治疗； 禁用干扰素治疗； 对耐药的监测和防治：NA治疗每3-

13、6月检测HBV DNA，对拉米 夫定耐药可加用ADV或改用ETV：ADV耐药可加用LVD或改用 ETV；ETV耐药可加用ADV治疗。,Lok ASF, Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007, 45: 507-539,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,护肝治疗,肝细胞生长素 前列腺素E1 还原型谷胱甘肽 N-乙酰半胱氨酸（NAC） 思美泰 利加隆,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,促肝细胞生长素,促肝细胞生长素(pHGF)是从乳猪或小牛中提取的小分子量多肽类活性物质，国内实验在LPS和D-GaIN联合造成的肝坏死模型中

14、能显著降低其血中TNF活性，并发现在重肝患者体内也能显著下调TNF水平，提示pHGF不仅有促进肝细胞再生功能，而且还有抑制致肝细胞坏死的细胞因子活性。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,促肝细胞生长素,鉴于重型肝炎时其体内已有相当高的HGF水平，此时肝细胞受损严重，其表面的c-met受体几乎损失殆尽，致使肝细胞对pHGF缺乏反应性。因此只能在重肝的早期，应用大剂量才能有效，国内天津、徐州、广州及杭州等地报道要求200mg/日，每日静滴。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,前列腺素E1（PGE1）,前列腺素E1（PGE1）是由机体细胞内二十碳不饱和脂肪酸的

15、前体物质，通过相应促酶而生成的，它具有广泛的生物活性。动物实验证明本品能保护肝细胞，促进肝细胞再生，能扩张血管、抑制血小板凝集。临床观察，治疗慢重肝，其疗效明显高于对照组。本品安全无毒性，但应用后有一定副反应。并且在体内代谢较快，每次通过肺循环约有80%被灭活，难以持久发挥作用。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,前列腺素E1（PGE1）,近来研究作了改进，将前列地尔(Alprostadil)溶解于大豆油中，在高压匀质机中将其封入直径仅为0.2m的脂微球中，称为Lipo PGE(商品名凯时)，具有明显降低在肺内灭活，并易在病变部位处集聚，发挥其靶向效果，并能明显降低副反应，

16、因而本品已成为治疗慢乙肝(重度)及重型肝炎的主要药物。一般用量为20-40g/日，缓慢静滴。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,思美泰(腺苷蛋氨酸),活性成分:腺苷蛋氨酸-1,4-二磺酸盐，特异性治疗肝内胆汁郁积，外源性补充内源性腺苷蛋氨酸的缺乏,恢复为防止胆汁郁积所必须的转甲基和转硫基作用。 146例慢性重型黄疸型肝病经治疗后，血清总胆红素(STB)及直接胆红素(SCB)的显效率分别为78.7%(115/146)及80.6%(108/134)， 思美泰在STB重度升高者（150umol/L），用药剂量以2.0g/日为宜。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验

17、室,肝功能指标改善,腺苷蛋氨酸治疗后肝功能指标明显改善：TBi下降，PTA上升,疗效优于对照组,章幼奕 交通医学 2000；14（6）：593594,PTA,治疗后 （* 治疗组 vs 对照组 p 0.01）,血清总胆红素,血清总胆红素 umol/L,治疗组,0,100,200,300,80,297,284,对照组,102,187,治疗组,对照组,治疗前,*,PTA %,治疗前,治疗后,治疗组,0,20,40,60,28,57,对照组,27,133,*,治疗组,对照组,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,临床有效率、并发症,腺苷蛋氨酸治疗后临床有效率高、并发症发生率低于对照组

18、,* 治疗组 vs 对照组 p0.05,临床总有效率,临床总有效率 %,治疗组,0,20,40,60,80,对照组,26,47,*,III度以上肝性脑病,章幼奕 交通医学 2000；14（6）：593594,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,利加隆 SIL,水飞蓟宾的注射用剂 具有稳定肝细胞膜，保护肝细胞不受损害 增进肝细胞合成蛋白质,清除体内氧自由基，减轻毒性物质引起的脂质过氧化反应,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,水飞蓟宾：抑制鹅膏毒素(Amatoxin)的吸收 提高患者存活率,(大鼠肝部离体灌流两小时),水飞蓟宾 (mg/ml),鹅膏毒素amat

19、oxin (ng/g liver),用毒鹅膏菌(Amanita phalloides)使小鼠中毒,鬼笔环肽Phalloidin （又译鬼笔鹅膏素）,存活率 (%),水飞蓟宾 (mg/kg i.v.静脉注射),0 12.5 25 50 100 / 0 25 50 75 100,-鹅膏毒肽 -amanitin （又译膏菌碱）,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,利加隆 SIL,欧州13国3500多例肝衰竭患者应用后明显提高生存率。 针对毒鹅膏菌(Amanita)中毒的标准用药（欧洲药典利加隆针剂是这种急性肝功能衰竭的唯一有效抢救药物） 使死亡率从大于20 %降低至低于10%（和口

20、服利加隆胶囊相比较，不用利加隆治疗则死亡率是100%）,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,NAC是醋氨酚中毒的唯一解毒剂,醋氨酚的代谢途径：,GSH耗竭是APAP中毒的重要因素 GSH不足时，NAPQI与肝细胞内大分子共价结合 导致肝细胞损害、坏死。 外源性GSH不能进入肝细胞。,郭胜蓝等,对乙酰氨基酚中毒及其处理,2004 B.A.鲍尔曼,R.M.拉塞尔.现代营养学596-597,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389,NAC能有效的预防及减轻肝损害,肝损害发生的比率

21、,NAC治疗醋氨酚中毒早期的研究,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,Harrison PM,et al. Lancet 1990;335:1572-3,NAC显著降低发生/级肝性脑病的比率,NAC治疗醋氨酚中毒10-36h且已发生ALF的研究,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,Harrison PM,et al. Lancet 1990;335:1572-3,NAC明显提高醋氨酚所致ALF患者的生存率,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,美国急性肝衰研究组(US ALFSG)： 一项多中心、随机、对照研究:(n=173),AASLD第5

22、8届年会：摘要79,NAC治疗非醋氨酚所致ALF的研究,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,AASLD第58届年会：摘要79,NAC显著提高ALF早期患者的生存率,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,AASLD第58届年会：摘要79,NAC显著降低ALF早期患者需肝移植的比率,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,任红等，中华肝脏病杂志:2005,01:20-23,NAC显著降低患者总胆红素(TBil)水平,NAC治疗慢乙肝重度及慢重型肝的研究 （II期临床）,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,任红等，中华肝脏病杂志:20

23、05,01:20-23,NAC显著提高患者凝血酶原活动度(PTA),内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,NAC明显提高细胞内GSH、次牛磺酸(HTau)含量，提高机体解毒、抗氧化能力；减轻及预防肝损害。 NAC对醋氨酚、非醋氨酚所致ALF有效：NAC有效降低总胆红素、提升PTA、预防肝性脑病的发生、治疗肝肾综合征等并发症，提高患者生存率。在综合支持治疗基础上加用NAC可明显缩短疗程，加快疾病恢复。 中国肝衰竭诊疗指南推荐NAC应用于肝衰等严重肝损害。,临床研究表明：,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,NAC具有良好的安全性,40余年临床用药，国内外副反应发

24、生率相似:0.2-20.8%,主要表现为皮诊、恶心。 研究表明：减慢滴速、减少剂量可有效降低副反应的发生。 滴速：30d/min 一次静滴控制在2.5h左右 剂量：4-8g qd 或 4g bid。推荐4g qd起,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,免疫调节治疗1,目前对于肾上腺糖皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在争议，对于亚急性肝衰竭和慢性肝衰竭以及急性肝衰竭的中晚期是否定的； 对于急性肝衰竭早期，病情发展迅速，无皮质激素禁忌的患者，可酌情试用肾上腺皮质激素治疗，琥珀氢化考的松或甲基强的松龙，治疗有效者，宜根据病情逐渐减量。,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点

25、实验室,免疫调节治疗2,对慢性肝衰竭患者，为调节机体的细胞免疫功能， 可试用1胸腺肽等免疫调节剂。,人工肝 肝衰竭治疗的新途径,人工肝治疗肝衰竭技术原理,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,血浆置换治疗,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,血液灌流治疗,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,ALSS治疗重型肝炎疗效,自1986年以来，浙医一院应用ALSS治疗重型肝炎960余例（3000余例次），显著降低重型肝炎病死率,重型肝炎的治愈好转率,不同分期重型肝炎的治愈好转率,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,典型病例,女性，30

26、岁，产后罹患重型肝炎、肝性脑病3期，分别于入院后1、2、4天接受3次人工肝治疗，肝功能和全身情况改善明显,康复出院,3次ALSS治疗ALT、TB变化图,天,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,3次ALSS治疗PT变化图,天,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,人工肝治疗后获得新生的病人,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,ALSS治疗后各项生化指标显著改善，平均下降幅度接近50 病人均等待到供肝，成功实施肝脏移植 晚期重型肝炎病人半年存活率达61.5,人工肝和肝移植的联合应用效果,内科学

27、（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,肝移植手术,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,三种方法治疗中晚期慢性重型肝炎各项指标比较（治疗前）,P 0.05,第三军医大学西南医院全军感染病研究所,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,三种方法治疗中晚期慢性重型肝炎治疗后生存率的比较,第三军医大学西南医院全军感染病研究所,内科学（传染病）国家重点学科 卫生部传染病重点实验室,谢谢！,浙医一院感染病中心大楼,