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1、第三章 外周神经系统药物 第一节 拟胆碱药,北京大学药学院药物化学系 徐萍,拟胆碱药 Cholinergic Drugs,M受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂,M受体激动剂 muscarinic receptor agonists,M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 选择性M受体亚型激动剂,乙酰胆碱受体的分类,M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2,M受体的结构- G蛋白偶联受体,人类M1受体演绎序列,ACh与M1受体相互作用模式俯视图,M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的T
2、hr189位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。,M受体激活后的信号转导,M受体激动剂的临床应用,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,胆碱酯类M受体激动剂,氯贝胆碱 Bethanechol Chloride （）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-tr
3、imethyl-1-propanaminium chloride,乙酰胆碱结构改造,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,胆碱酯类M受体激动剂,Bethanechol的手性,S-异构体的活性大大高于R-异构体,生物碱类M受体激动剂,生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。,Pilocarpine的
4、稳定性,Pilocarpine的衍生药物,前药：生物利用度，化学稳定性,氨甲酸酯类似物 ：长效,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病,乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂,ACh的生物合成、贮存、释放和摄取,乙酰胆碱的生物合成及降解,乙酰胆碱酯酶的结构,蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的
5、条带结构,乙酰胆碱酯酶的结构,乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成： 酯解部位 阴离子部位 疏水性区域,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙 酰化酶的水解,游离酶,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,可逆性乙酰胆碱酯
6、酶抑制剂,溴新斯的明 Neostigmine Bromide 3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,Neostigmine Bromide的结构特点,Neostigmine Bromide的代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,Neostigmine Bromide的发现,Neostigmine Bromide同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林 Tacrine,多奈哌齐 Donepezil,卡巴拉汀 Rivastigmine,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos，DDVP,谢谢！,