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1、（三） 芳基乙酸类,设计思路：,5-羟色胺 Serotonin,色胺酸 Tryptophan,在20世纪50年代，研究者考虑到5-羟色胺是炎症介质之一，而风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。,1. 吲哚乙酸类,（异）消炎痛 Indomethacin Indocin,吲哚美辛 Indometacin,利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。 后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所
2、设想的对抗5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。,齐多美辛Zidometacin,齐多美辛为吲哚美辛中氯原子以叠氮基取代的化合物，动物实验显示比吲哚美辛的抗炎作用强，且毒性较低。,舒林酸Sulindac,H,吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，代谢物甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。,吲哚美辛的结构与活性关系,3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其
3、酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。 2-位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。 5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性强。 1-位N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性强，N-芳酰化的活性较好。N-芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。,2.其他芳基乙酸药物,将Indometacin结构中的吲哚
4、环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到了托美丁钠。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的313倍和815倍。人体口服吸收迅速完全，2060 min可达血浆峰浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。,托美丁钠 Tolmetin Sodium,含有三环结构，其镇痛消炎作用与Aspirin相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。,依托度酸Eto
5、dolac,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium,本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。,非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。 Nabumetone在体内对COX-2有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。 Nabumetone原药的结构与芳基丙酸类的萘普生极为相似。,体内代谢,萘普酮
6、 Nabumetone异）萘丁美酮Relifex,前体药物成功设计的范例,具有-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。 Fenbufen也是COX的抑制剂，为长效抗炎药。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小,芳基丙酸类,-萘乙酸,吲哚乙酸,4-异丁基苯乙酸Ibufenac,布洛芬Profen Brufen Ibuprofen,大剂量使用时可使谷草转氨酶增高,非诺洛芬Fenoprofen,酮洛芬Ketoprofen,氟洛芬Flurbiprofen,萘普生Naproxen,1，2-苯并噻嗪类,1，2-苯并噻
7、嗪结构的抗炎药被称为昔康类，是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。 该类药物是20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药物虽无羧基，但亦有酸性，pKa在46之间。 该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。 后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。,吡罗昔康 Piroxicam （异）炎痛昔康,第一个长效抗炎药，一天服用一次。,舒多昔康 Sudexicam,强力消炎药,伊索昔康 Isoxicam,长效药物,噻吩昔康Tenoxicam,美洛昔康M
8、eloxicam,选择性的 COX-2抑制剂,COX-2,COX-1,塞利西布 Celebrex,典型的COX-2抑制剂,二、作用机制,磷脂,花生四烯酸,环氧酶,内过氧化物,前列腺素 PG（Proslaglandins）,肾上腺皮质激素,非甾体抗炎药,羟基保泰松 Oxyphenbutazone（异）羟布宗,4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3，5-pyrazolinedione,鉴别,酸水解后重排，呈芳伯胺反应,与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐 再与-萘酚偶合生成橙色沉淀溶于乙醇中呈 橙红色溶液，如将沉淀转溶于氯仿，则氯仿 层显橙黄色。,羟布宗的代谢,羟基保泰松的合成,