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1、第十二章 抗 生 素,药 物 化 学,知识目标：,学习目标,了解抗生素的来源、分类及抗菌谱 了解四环素类抗生素的结构特点和理化性质 理解各类抗生素的作用机制及青霉素、头孢菌素、大环内酯类的结构改造 掌握-内酰胺类抗生素各种类型的基本结构 掌握大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点 掌握各类抗生素典型药物的化学结构、理化性质及作用特点,能力目标：,学习目标,能写出青霉素类、头孢菌素类的基本 结构与主要结构特点，大环内酯类、 氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式 能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配
2、、鉴别、贮存保管及临床应用问题,本章结构图,简 介,定义:抗生素（Antibiotics）是某些微生物的代谢产物或合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对其他微生物有选择性抑制或杀灭作用的药物。,目前，抗生素的来源为： 生物合成 人工半合成或全合成 抗生素按化学结构分为： -内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素类 其他类,案例分析,下列用药合理吗？ 某女，50岁，肺部感染，发热数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素G钠与5%碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？,分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8时极易分解失活。处方中两者混合后pH8，使青霉素G失效。其他碱性注射
3、液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青霉素G钠合用。青霉素G钠还不能与下列药物的酸性注射液合用：维生素C、维生素B6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。,第一节 -内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素的分类与结构特征,分 类,基本结构,-内酰胺 青霉素类 头孢菌素类,头霉素类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类,-内酰胺类抗生素的结构特征,都有一个四元的-内酰胺环，除单环-内酰胺类外，其余类型均与另一五元环或六元环稠合。如青霉素类稠合环为-内酰胺环并氢化噻唑环，头孢菌素类则为-内酰胺环并氢化噻嗪环。 -内酰胺环是平面结构，但与稠合环不共平面，两环沿稠合边折叠。 除单
4、环-内酰胺环外，与N相邻的碳原子（2位）连有一个羧基。,青霉素类、头孢菌素类和单环-内酰胺环类的-内酰胺环的位连接一个酰胺侧链。 -内酰胺类抗生素抗菌活性与旋光性密切相关。青霉素类有3个手性碳原子，所有8个异构体中，只有绝对构型为2S、5R、6R者有活性。头孢菌素类有2个手性碳原子，其绝对构型为6R、7R。,相关链接,-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌（见下图）。由于-内酰胺类抗生素的结构与黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别错误，不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。,-内酰胺类
5、抗生素的作用机制,相关链接,-内酰胺类抗生素的作用机制,-内酰胺类抗生素作用机制示意图 人体细胞没有细胞壁，因此-内酰胺类抗生素对人体细胞无影响，故毒性很低。革兰氏阴性杆菌的细胞壁主成分不是黏肽，且菌体内渗透压较低，故对青霉素不敏感。,细胞壁,线状短肽,黏肽,黏肽转肽酶,-内酰胺类抗生素,阻断,（维持细菌胞浆高渗状态）,青霉素类,天然青霉素 天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有7种，包括青霉素G、F、X、K等。其中以青霉素G的作用最强且产量最高，具有临床应用价值。目前青霉素G虽然可以全合成，但成本高，所以还是以粮食发酵生产为主。,相关链接,青霉素的发现 青霉素的发现纯属偶然：19
6、28年9月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明（Alexander Fleming）度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林（penicillin），即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。1940年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。1945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。,典型药物,化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）
7、- 7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸。 又名苄青霉素、天然青霉素G、青霉素G（缩写PG）,青霉素 Benzylpenicillin,性 状：本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有 机溶剂。临床上常用其钠（或钾）盐以增 强其水溶性。青霉素钠（或钾）盐为白色 结晶性粉末，味微苦，有引湿性。,稳定性：本品性质不稳定，-内酰胺环是该化合 物结构中最不稳定的部分，在酸、碱条件 下或-内酰胺酶存在下，均易发生水解 开环而失去抗菌活性。金属离子、温度和 氧化剂可催化上述分解反应。,青霉素,青霉素的分解反应,OH-，H2O,青霉素酶，醇,青霉酸,pH=2,pH=4,青霉二酸,青霉烯酸,9
8、5%乙醇,HgCl2,H2O,D-青霉胺,青霉醛,H+,酸性条件,青霉酸,不耐碱。青霉素在碱性条件下的分解反应为：水解产生青霉酸而失效，进一步裂解为D-青霉胺和青霉醛。 不耐酸。青霉素在酸性条件下发生水解反应的同时，进行分子重排：在pH=2时，分解为青霉二酸；在pH=4时，分解为青霉烯酸，经分子重排生成青霉二酸，在强酸或氯化汞条件下裂解为D-青霉胺和青霉醛。所以青霉素不能口服，因胃酸会使-内酰胺环水解及酰胺侧链水解，导致其失效。 不耐酶。青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些细菌产生一种叫-内酰胺酶的物质，能使-内酰胺环开环，失去抗菌活性。这是细菌易对青霉素耐药的原因。,青霉素,鉴别： 本品的钠或钾盐
9、水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或过量盐酸中溶解。本品在酸性条件下加热，再加盐酸羟胺和三氯化铁显紫红色。此反应也为-内酰胺环的共同鉴别反应。 作用： 本品临床上主要用于革兰氏阳性菌（如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或严重局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。但也存在较大缺点，主要是存在过敏反应，且抗菌谱窄。青霉素G只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效。,青霉素,课堂活动,不可以。 因为青霉素结构中的-内酰胺环很不稳定，制成水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制成粉针，注射前用灭菌注射用水现配现用。,讨论： 青霉素不能口服
10、，是否可以制备成水针剂供药用？,拓展提高,青霉素的过敏反应,青霉素的过敏反应非常普遍。青霉素本身并不引起过敏反应，造成过敏反应的是青霉素中所含的一些杂质。引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的，在青霉素的生产过程中，由于青霉素的裂解生成青霉素噻唑酸，与蛋白质结合形成抗原而致敏。可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，减少其含量而降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素的-内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应越强。生产、贮存过程中的许多环节，如成盐、干燥、温度、pH等，均使其可能发生聚合反应。因此提高药品质量，
11、降低多聚物，是减少青霉素过敏反应的途径之一。,半合成青霉素,出现的原因是由于青霉素的缺点：不耐酸（不能口服）、不耐酶（易引起耐药性）和抗菌谱窄。 半合成青霉素的主要类型：耐酸青霉素，耐酶青霉素，广谱青霉素。 半合成青霉素改造方法：以6-氨基青霉烷酸（6-APA）为中间原料，采用不同的酰化剂与6-APA进行酰化反应，在氨基上接上不同的取代基，即改变青霉素的酰胺侧链。,半合成青霉素改造方法,半合成青霉素的结构特征,耐酸青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上引入吸电子基团，降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子位移，所以对酸稳定。如非萘西林（苯氧乙基青霉素）。 耐酶青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳
12、原子上引入空间位阻大的基团，可保护-内酰胺环，增强对-内酰胺酶的稳定性。如萘夫西林（乙氧萘青霉素）等。其中异噁唑类不仅耐酸而且耐酶，如苯唑西林和氟氯西林等。 广谱青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上引入极性、亲水性基团，扩大了抗菌谱。本类药物有氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林及磺苄西林等。,常见半合成青霉素,化学名:（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基- 3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐一 水合物。,半合成青霉素的典型药物,苯唑西林钠 Oxacillin Sodium,性 状：本品为白色粉末或结晶性粉末，味苦。易溶 于水
13、，微溶于丙酮。 稳定性：本品在弱酸性条件下，在水浴中加热30分 钟，放冷后在339nm处有最大吸收。因苯唑西 林发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。 作 用：本品为耐酸、耐酶青霉素，临床主要用于耐 青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的 感染。,苯唑西林钠,性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，味微苦，有引 湿性，在水中易溶,有一手性碳原子，R构型， 临床使用其右旋体。,氨苄西林钠 Ampicillin Sodium,稳定性：本品的水溶液不太稳定，一方面会发生青霉 素的各种分解反应，另一方面在室温放置24h 可生成无抗菌活性的聚合物。其主要原因是 侧链中游离的氨基酸具有亲核性，可以直接 进攻-内酰胺
14、环的羰基，使-内酰胺开环 发生水解和聚合反应。 鉴 别：本品具有-氨基酸的性质，与茚三酮试液作 用显紫色，加热后显红色。 作 用：本品为临床使用的第一个广谱青霉素，且耐 酸，可以口服，但口服效果差。对革兰氏阳 性和阴性菌都有效。,氨苄西林钠,课堂活动,因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性，两种因素都会促进氨苄西林的分解，从而降低其抗菌作用和增加过敏反应的发生率，所以两者不能混合注射。而生理盐水则无上述两种影响因素。,讨论：氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射 液合用，而溶于生理盐水中静滴？,实例分析,根据阿莫西林（Amoxicillin）的结构式，试分析其可能具有的理化性质和作用特点。,分析： 本
15、品亲脂性基团占优势，微溶于水。 本品既含酸性基团羧基和酚羟基，又含碱性基团氨基，所以呈酸碱两性。 侧链引入对羟基苯甘氨酸，有一手性碳原子，R构型，右旋体。 本品分子含-内酰胺环，会发生类似苄青霉素的各种分解反应；也具有与氨苄西林类似的聚合反应。 本品含酚羟基，能与FeCl3反应显色，且易氧化变质，应避光密封贮存。 本品为广谱青霉素类药物，对革兰氏阴性菌如淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。口服吸收良好。,头孢菌素类,结构特点及稳定性 基本结构：7-氨基头孢烷酸（7-ACA），是由- 内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。 稳定性：比青霉素类稳定。原因：
16、氢化噻嗪环中的双键与-内酰胺环中的氮原子未成对电子形成共轭，使-内酰胺环趋于稳定； 头孢菌素是四元-六元环稠合系统，比青霉素是四元-五元环稠合系统稳定。,青霉素过敏反应极易发生，而且会发生交叉过敏，对其中一种青霉素过敏，对其他青霉素也会过敏。而头孢菌素类药物的过敏反应发生率低，且极少发生交叉过敏。原因在于两者的抗原决定簇不同。,过敏反应,拓展提高,青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较,青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉素分子中-内酰胺环打开后形成的青霉噻唑基，由于各种不同的青霉素都能形成相同的抗原决定簇，所以极易发生交叉过敏。但头孢菌素则不同，它以7-ACA为母核，含有R，R两个活性取代基，其中
17、R侧链是主要抗原决定簇，所以当该类药物分解时，因R不同，分子结构会发生较大变化，缺乏共同的抗原决定簇，不易发生交叉过敏。,拓展提高,头孢菌素之间，头孢菌素和青霉素之间发生交叉过敏，取决于是否有相同的或相似的7位（6位）侧链。,青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较,抗原决定簇,半合成头孢菌素,半合成头孢菌素是以头孢菌素C水解得到的7-ACA或以青霉素G扩环得到7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯）为中间体，在7-位或3-位接上不同取代基得到。,D-氨基己二酸,（7-ACA）,头孢菌素C,临床上常用的半合成头孢菌素药物,对革兰氏阳性菌有中度的抗菌作用，对革兰氏阴性菌的作用强。在消化道不吸收
18、。,头孢曲松 （Ceftriaxone）,对革兰氏阴性菌活性较强，对-内酰胺酶稳定，注射给药。,CH2OCONH2,头孢呋辛 （Cefuroxime）,口服的头孢菌素，临床上用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织感染以及中耳炎等。,-Cl,头孢克洛 （Cefaclor）,作用特点,R2,R1,药物,结构通式,化学名：（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯 乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物。 又名先锋霉素号、头孢力新。,典型药物,头孢氨苄 Cefalexin,性状：本品为白色或微黄色，有结晶型和非结晶型 二种，微溶于水。在干
19、燥状态下稳定。遇 热、强酸、强碱和光能促使本品降解。 鉴别：本品具有-内酰胺环的共同鉴别反应。本 品与茚三酮试液呈颜色反应。 作用：本品为半合成第一代口服头孢菌素，对呼吸 道、扁桃体炎、咽喉炎、脓毒症有效，对尿 路感染有特效。,头孢氨苄,实例分析,根据头孢哌酮(Cefoperazone)的结构式，试分析其可能具有的理化性质及作用特点。,本品亲脂性基团占优势，几乎不溶于水，易溶于有机溶剂。 本品7位取代基上含有一个不对称碳原子，故有R和S两种构型，R构型活性很强，而S构型对革兰氏阴性菌无抗菌活性。 本品含-内酰胺环，具有-内酰胺环的共同鉴别反应。 本品7位侧链含有酚羟基，可与重氮苯磺酸试液产生偶
20、合反应，显橙黄色。 本品是第三代广谱抗生素，对-内酰胺酶稳定，半衰期比第一代和第二代长，用于治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系统感染。,本品在7位侧链上引入甲氧肟基和2-氨基噻唑基,这两个基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。本品结构中的甲氧肟基通常是抗菌活性较强的顺式构型，在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，使疗效降低。因此本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。,头孢噻肟钠 Cefotaxime sodium,作用：本品属于第三代头孢菌素的衍生物。对革 兰氏阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二代 头孢菌素，尤其对大肠埃希菌作用强。对大 多数厌氧菌有强效抑制作用。用于治
21、疗敏感 细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸 道、泌尿道、胆道、骨和关节、皮肤和软组 织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的 感染。此外可用于免疫功能低下、抗体细胞 减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗。,头孢噻肟钠,拓展提高,大量的实践证明，头孢菌素可进行结构改造的位置有四处： ：7-酰氨基部分，是抗菌谱的决定性基团 ：7-氢原子，能影响对-内酰胺酶的稳定性 ：环中的硫原子，对抗菌效力有影响 ：3-位取代基，能影响药物动力学性质和抗菌效力。,头孢菌素的结构改造,非经典-内酰胺抗生素,非经典-内酰胺抗生素包括碳青霉烯类、单环-内酰胺类和-内酰胺酶抑制剂。,拓展提高,碳青霉烯类和单环-内酰胺类抗
22、生素,碳青霉烯类。本类药物结构与青霉素结构的差异在 噻唑环S原子被C原子取代； 噻唑环内引入一双键。本类药物不仅是-内酰胺酶抑制剂，且本身还具广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。常用药物有硫霉素、亚胺培南等。 单环-内酰胺类。又称为单环菌素，其优点表现在： 对-内酰胺酶稳定； 与青霉素类和头孢菌素类都不发生交叉过敏； 结构简单，易全合成。氨曲南是第一个全合成的单环-内酰胺抗生素，被认为是抗生素发展史上的一个里程碑，它对酶稳定，抗铜绿假单孢菌活性显著，但对革兰氏阳性菌无效。,-内酰胺酶抑制剂,本类药物对-内酰胺酶具有很强的抑制作用，按化学结构分为氧青霉素类和青
23、霉烷砜酸类两类。,克拉维酸,又名棒酸，属氧青霉素类。本身抗菌作用弱，但与-内酰胺类抗生素合用，能大大增强后者的抗菌效力和减少后者的用量。如可使阿莫西林增效130倍，使头孢菌素类增效28倍. 舒巴坦，属青霉烷砜酸类，是一种广谱的酶抑制剂，它的抑酶活性比克拉维酸稍差，化学稳定性比克拉维酸大。,克拉维酸,舒巴坦,相关链接,-内酰胺类抗生素与-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，既抗菌又耐酶。此复方制剂已广泛应用于临床，取得优良效果。如奥格门汀为阿莫西林与克拉维酸2:1的复方制剂，泰门汀为替卡西林与克拉维酸15:1的复方制剂，舒氨西林为氨苄西林与舒巴坦钠2:1的复方制剂,此外还有舒普深（头孢哌酮与舒巴坦钠组方
24、)、泰能（亚氨培南与西司他丁组方）等。,-内酰胺类抗生素 与-内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂,第二节 四环素类抗生素,简 介,四环素类抗生素是一类广谱抗生素，包括由放线菌产生的天然四环素类抗生素（金霉素、土霉素及四环素等）和一系列半合成四环素类抗生素。四环素类的抗菌机制主要是作用于细菌的30S核糖体而干扰细菌蛋白质的生物合成。,四环素类抗生素的基本结构,四环素类抗生素的基本结构是十二氢化并四苯结构，由A、B、C、D四个环组成。半合成四环素类是对天然四环素结构的5、6、7位取代基进行改造而得到的一类广谱抗生素。,十二氢化并四苯,四环素类抗生素的结构通式,天然四环素类药物主要有： 四环素(Tetra
25、cycline)、金霉素（Chlortetracycline）土霉素（Oxytetracycline）等。 半合成四环素类药物主要有： 美他环素（Methacycline）、多西环素（Doxycycline）米诺环素（Minocycline）等。,四环素类抗生素的理化性质,物理性质 均为黄色结晶性粉末；味苦。水中溶解度小，均为酸碱两性化合物。 化学性质 在干燥状态下稳定，遇光变色，应避光保存。 酸碱条件下均不稳定，在不同的pH溶液中生成不同的产物 在pH2条件下，C6 上的羟基和相邻碳上的氢脱水，生成橙黄色脱水物，使效力降低。 在pH26条件下，C4上的二甲氨基很易发生差向异构化，生成无抗菌活
26、性的差向异构体。 在碱性条件下，C环破裂重排，生成具有内酯结构的异构体,结构中具有酚羟基，可与三氯化铁试液呈颜色反应。 结构中有酚羟基和烯醇基，能与金属离子形成不溶性的有色螯合物，如可与钙离子、铝离子形成黄色螯合物，与铁离子形成红色螯合物。,四环素类抗生素的理化性质,相关链接,2001年8月在湖南株洲出现震惊全国的“梅花K”事件，50多人因服用“梅花K”而导致中毒，其中数人甚至因此而终身残疾。“梅花K”是广西某制药厂生产的中药胶囊，为什么会出现中毒呢？原因是在制剂中掺入已变质的四环素，结果药物降解成为毒性更大的差向四环素和脱水差向四环素，两者的毒性分别是四环素的70倍和250倍，特别是差向脱水
27、四环素，服用后临床上表现为多发性肾小管功能障碍综合征，从而引起肾小管性酸中毒，导致乏力、恶心、呕吐等症状。由此可看出，防范药物的变质，控制药物的质量，非常重要。,梅花K事件,相关链接,当人的牙冠正在发育、钙化阶段时服用四环素类抗生素，其能与钙离子生成四环素钙的黄色灰色配合物，这种配合物就沉积在牙冠上，使牙齿发育不全并出现黄染现象，被称为“四环素牙”。一般认为牙齿的着色，金霉素呈灰棕色，四环素和土霉素偏于黄色，去甲金霉素黄色最深。因此，妊娠期和授乳期的妇女及周岁换牙期前的儿童，禁用四环素类抗生素。,四环素牙,实例分析,下列处方合理吗？ 某医生用中西医结合法治疗支气管炎，给患者服用四环素片和牛黄解
28、毒片（含石膏）。试分析该用药是否合理？,分析：不合理。石膏中Ca2+能与四环素螯合，成为难吸收的四环素钙，使两者药效同时降低。凡含金属离子铁、钙、镁、铝等药物皆应避免与四环素类药物同用。,第三节 氨基糖苷类抗生素,简 介,氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。抗革兰氏阴性杆菌活性强，在临床应用较多，主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、巴龙霉素、新霉素等。,结构特点与理化性质,属苷类化合物。为环己多元醇（苷元）与氨基糖（配糖体）两部分缩合而成，易发生水解反应。 显碱性。因苷元和配糖体都含碱性基团，如氨基和胍基，常与强酸配制成注射剂。 固体对热稳定。除
29、链霉素含醛基易被氧化外，本类药物固体性质稳定，粉针剂可热压灭菌。 口服给药不易吸收。本类药物因含羟基，亲水性强，脂溶性差，故需注射给药。,本类抗生素有较大的毒性，主要是作用于第八对脑神经，引起不可逆性的听力损害，甚至耳聋，尤其对儿童毒性更明显。此外，本类药物对肾脏也常有毒性。,毒性作用,性状：本品为白色或类白色粉末，味微苦，有引湿 性。易溶于水，不溶于乙醇或氯仿。,典型药物,硫酸链霉素 Streptomycin Sulfate,课堂活动,因为阿托品是一元碱，只含一个碱性中心（叔胺），而链霉素为三元碱，含三个碱性中心（两个胍基和一个甲氨基）；硫酸为二元酸。故有上述系数比。,讨论：硫酸阿托品结构中
30、，阿托品与硫酸的 系数比为21，硫酸链霉素中链霉素 与硫酸的系数比为什么为23？,稳定性：本品含苷键，在酸性和碱性条件下容易水 解失效。在碱性溶液中迅速完全水解；在 酸性条件下分步水解：先水解生成链霉胍 和链霉双糖胺，后者进一步水解生成链霉 糖和N-甲基葡萄糖胺。,硫酸链霉素,链霉素的水解反应式,链霉素,链霉胍,链霉双糖胺,链霉糖,N-甲基葡萄糖胺,鉴别：本品在碱性条件下，水解生成的链霉糖经脱水重 排，产生麦芽酚，麦芽酚在微酸性溶液中与铁离 子形成紫红色配合物。此为链霉素特有的反应， 称麦芽酚反应，可供鉴别。,麦芽酚反应,本品分子中的醛基受电子效应的影响，既有还原性又有氧化性。易被氧化成链霉素
31、酸而失效，也可被还原性药物如维生素C等还原失效。这在临床配伍使用时须注意。,麦芽酚 紫红色配合物,硫酸链霉素,本品加氢氧化钠试液，水解生成的链霉胍与8-羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应，显橙红色，此反应称坂口氏反应，可用于鉴别。 另本品含硫酸根，显硫酸盐的鉴别反应。,作用：本品临床主要用于抗结核，对尿道感染、肠 道感染、败血症等也有效，与青霉素联合应 用有协同作用。缺点是易产生耐药性，对第 八对脑神经有损害，可引起永久性耳聋。,硫酸链霉素,庆大霉素 Gentamycin,庆大霉素是小单孢菌产生的混合物。包括庆大霉素C1、C1a和C2，都是由脱氧链霉胺、紫素胺和N-甲基-3-去氧-4-甲基戊糖胺
32、缩合而成的苷，三者抗菌活性和毒性相似。,庆大霉素C1 R= -CH(CH3)NHCH3 庆大霉素C1a R= -CH2NH2 庆大霉素C2 R= -CH(CH3)NH2,性状：本品因含多个氨基，显碱性，所以临床用其硫酸 盐。硫酸庆大霉素为白色或类白色结晶性粉末， 无臭、有引湿性。在水中易溶，在乙醇、乙醚、 丙酮或氯仿中不溶。 作用：本品为广谱的抗生素，临床上主要用于铜绿假单 孢菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症、尿 路感染、脑膜炎和烧伤感染。,庆大霉素,相关链接,据北京临床药学研究所分析1039例聋哑患者，在各种致聋原因的人数中，因药物致聋的竟高达618人（59.5%），而药物致聋又都是小儿
33、时因病使用氨基糖苷类抗生素引起的。特别是多种氨基糖苷类抗生素联合应用，使很多发育正常的儿童造成终生残疾。,氨基糖苷类抗生素的耳毒性,实例分析,下列处方合理吗？ 某男，38岁，严重呼吸道感染，药敏试验对青霉素和庆大霉素敏感。医生拟用青霉素和庆大霉素联合静滴治疗。试分析该用药是否合理？,分析：不合理。若将青霉素和庆大霉素在同一输液中静滴，两药混合后，前者的-内酰胺环可与后者的氨基糖连接而致后者失活。凡-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素体外混合时，均产生类似结果。若临床需联用时，可将-内酰胺类抗生素静滴，氨基糖苷类抗生素肌注。,第四节 大环内酯类抗生素,简 介,大环内酯类抗生素是链霉菌产生的一类弱碱性抗生
34、素。因分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环而得名。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。属于十四元大环的抗生素，如红霉素及其衍生物；属于十六元大环的抗生素，如麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等。,本类药物具有相似的结构，故具有相似的理化性质。氨基显碱性，可与酸成盐，盐易溶于水；内酯环和苷键遇酸或碱均易水解，降低或丧失抗菌活性。,理化性质,红霉素A Erythromycin A,典型药物,红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B、C三种。红霉素A为抗菌的主要成分，C的活性较弱，B不仅活性低且毒性大。红霉素A由十四元环的红霉内酯环在C3、C5上分
35、别与红霉糖和碱性的脱氧氨基己糖缩合而成的苷。,性状：本品为白色或微红色的结晶性粉末；无臭， 味苦；微吸湿性。易溶于甲醇、乙醇或丙 酮，极微溶解于水。,红霉素A,稳定性：本品在酸、碱条件下均不稳定，除前述的水解 和内酯环的破裂外，还易发生脱水环合反应， 本品在酸性条件下主要先发生C6羟基和C9羰基 脱水环合，导致进一步反应而失活。 鉴 别：本品溶于丙酮后，加盐酸即显橙黄色，渐变为 紫红色，转入氯仿中则显蓝色。 作 用：本品对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用， 对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋病奈 瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等亦有效，而对大多数肠 道革兰氏阴性菌则无活性。为耐药的金黄色葡 萄球菌和溶血
36、性链球菌引起感染的首选药。,红霉素A,红霉素衍生物和类似物,由于红霉素水溶性较小，只能口服，且在酸碱中都不稳定，易分解失活，半衰期短（1小时2小时），所以为改良其性质，研制出一批衍生物和类似物，在临床上广泛应用。,为红霉素的酯类或盐类半合成衍生物。红霉素硬脂酸酯和依托红霉素（无味红霉素）均比红霉素稳定。,红霉素衍生物,将C9位酮基转化成肟得到罗红霉素，对酸稳定，口服吸收迅速，具有最佳的治疗指数，副作用小，多用于儿科；将C6位羟基变为甲氧基得克拉霉素，可耐酸，活性比红霉素强24倍，毒性只有红霉素的1/21/24；将C8位氢用氟取代，得到氟红霉素，对酸稳定，对肝脏无毒性。另一种成功的方法是经重排可
37、得阿奇霉素，为十五元大环内酯，比十四元环具有更为广泛的抗菌谱。,红霉素类似物,红霉素类似物,拓展提高,阿奇霉素（Azithromycin）的作用特点,本品是红霉素的类似物，比红霉素具有更广泛的抗菌谱，对流感嗜血杆菌、-内酰胺酶的产生菌有很强的抑制作用，半衰期为68小时76小时，每天给药一次，组织浓度高。本品对某些难以对付的细菌具有杀菌作用，还可用于治疗艾滋病患者的分支杆菌感染。,相关链接,本类药物的作用机制是作用于细菌的50S核糖体而抑制细菌蛋白质的合成，从而抗菌。这类抗生素对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等有较强的作用，与临床常用的其他抗生素之间无交叉耐药性，但由于本类药物结构近似，
38、故在本类药物之间有交叉耐药性。,大环内酯类抗生素的作用机制与特点,第五节 氯霉素类抗生素,简 介,氯霉素1947年由委内瑞拉链霉菌培养滤液中得到。由于结构较简单，第二年便能用化学方法全合成，并应用于临床。因其具引发再生障碍性贫血的毒性而应用受限。为了降低其毒性，先后合成了其衍生物和类似物，前者有琥珀氯霉素和棕榈氯霉素；后者有甲砜霉素。,氯霉素 Chloramphenicol,化学名：D-苏式-（-）-N-（羟基甲基）- -羟基-对硝基苯乙基-2，2-二氯乙 酰胺。又名左霉素。,典型药物,1R，2R（-） 1S，2S（+） 1S，2R（+） 1R，2S（+）,旋光性：本品含有两个手性碳原子，存在
39、四个旋光异 构体。其中仅1R，2R（-）或D（-）苏阿糖型 有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。合霉素 是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。,氯霉素,性 状：本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或 结晶性粉末，味苦。在甲醇、乙醇、丙酮或丙二 醇中易溶，在水中微溶。,稳定性：本品虽含有酰胺键，但因空间位阻，使其在一般条 件下不易水解，性质较稳定，能耐热。在干燥状态 下可保持抗菌活性5年以上，水溶液可冷藏几个 月，煮沸5小时对抗菌活性亦无影响。在中性、弱 酸性（pH4.57.5）较稳定，但在强碱性（pH9以 上）或强酸性（pH2以下）溶液中，加热可引起水 解，水解生成对硝基苯基-2-氨基-1，
40、3-丙二醇。,氯霉素,鉴别：本品分子中芳香硝基经氯化钙和锌粉还原， 可产生羟胺衍生物，与苯甲酰氯进行苯甲酰 化，生成物可与铁离子形成紫红色的配位化 合物。 本品加醇制氢氧化钾试液，加热，溶液显氯 化物的鉴别反应。 作用：本品为广谱抗生素，临床上主要用于治疗伤 寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂 眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。,氯霉素,课堂活动,讨论： 有机卤素转化为无机卤素的方法有哪些？,有机卤素转化为无机卤素的方法有： 氧瓶燃烧法，大部分药物采用本法，如氟烷、地西泮等； NaCO3熔融法，如氢氯噻嗪、环磷酰胺等； 强碱水解破坏法，如氯霉素等。,拓展提高,甲砜霉素（Triamphenic
41、ol）的结构特点与作用特点,本品为氯霉素的合成类似物。将氯霉素中的硝基用强吸电子基甲砜基取代后，抗菌活性增强，水溶性加大。但抗菌谱与氯霉素基本相似。临床用于呼吸道感染、尿路感染、败血症、脑炎和伤寒等，副反应较少。,相关链接,其他抗生素,1.多黏菌素类 多黏菌素是多黏杆菌所产生的由多种氨基酸的脂肪酸结合而成的碱性多肽类抗生素的总称。已发现的多黏菌素有A、B1、B2、C、D、E1、E2、M等，都是环状多肽和一种脂肪酸结合而成的碱性物质。临床应用的有多黏菌素B（B1和B2混合物）和多黏菌素E（E1和E2混合物）的硫酸盐。本品对革兰阴性菌有较强的抑制作用，尤其对铜绿假单孢菌有较好的效用,相关链接,其他
42、抗生素,2.林可霉素和克林霉素 林可霉素又名洁霉素，是由链霉素菌4-1024所产生的一种抗生素。克林霉素则是洁霉素的7位羟基被氯原子取代的半合成抗生素，又名氯洁霉素。由于两者对组织的渗透力强而对革兰阳性菌如链球菌、金葡菌和肺炎球菌等所引起的各种感染（败血症、呼吸道感染、五官感染等）疗效良好，尤对慢性骨髓炎的疗效较为突出。,相关链接,其他抗生素,3.磷霉素 磷霉素是由Streptomyces fradiae等菌所产生的抗生素。其结构简单，现已全合成。本品为广谱抗生素，毒性低，与其它抗生素无交叉耐药性。它适用于对磷霉素敏感的细菌所致的全身感染，如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺部感染、急性尿路感染、肾盂
43、肾炎、膀胱炎、皮肤软组织感染等，疗效显著。其作用机理是抑制细菌细胞壁合成。,重点提示,-内酰胺类抗生素的结构特征和作用机制 半合成青霉素的类型和结构特点 青霉素G、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、 氯霉素的结构、理化性质及作用特点 青霉素G的过敏反应、耐药性、抗菌谱，-内酰胺类酶抑制 剂的结构类型，克拉维酸、舒巴坦的结构、作用特点和相 应的复方制剂 氨基糖苷类抗生素的结构特点、毒性 大环内酯类抗生素的结构特点与临床常用的红 霉素类似物的主要结构特点与作用特点 硫酸链霉素、庆大霉素、红霉素的结构 特点与作用特点等,抗 生 素,课 程 小 结,-内酰胺类抗生素,概述,四环素类,氨基糖苷类
44、,大环内酯类,氯霉素类,作用机制,定义、来源、分类,结构特征,青霉素类,头孢菌素类,非经典-内酰胺类抗生素,典型药物,共同结构,基本结构类型,五种,优点：广谱、高效、低毒、 过敏少、较稳定,理化性质:不稳定,半合成类,耐酸、耐酶、广谱,青霉素，苯唑西林、氨苄西林、阿莫西林，头孢氨苄、头孢噻肟钠，克拉维酸，舒巴坦,-内酰胺酶抑制剂,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,理化性质,常见药物,四环素、多西环素,物理性质,化学性质,黄色、酸碱两性,不稳定性、与FeCl3显色、 与金属离子配合反应,基本结构,理化性质,基本结构,典型药物,链霉素，庆大霉素,氨基糖+苷元,碱性、水解、注射给药,基本结构,典型药物,红
45、霉素，阿奇霉素,十四或十六元内酯环所成的苷,典型药物,氯霉素和甲砜霉素,抑细胞壁合成,抑蛋白质合成,如四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素等,如青霉素类和头孢菌素类等,同步测试,单项选择题 1属氨基糖苷类抗生素的药物是（ ）。 A青霉素 B红霉素 C链霉素 D土霉素 2青霉素分子结构中最不稳定的部分是（ ）。 A侧链酰胺 B-内酰胺环 C苄基 D噻唑环,C链霉素,B-内酰胺环,3青霉素在碱性条件下的最终分解产物是（ ）。 A青霉酸 B青霉二酸 C青霉烯酸 DD-青霉胺和青霉醛,DD-青霉胺和青霉醛,4耐酸青霉素酰胺侧链的结构特点是（ ）。 A引入吸电子基 B引入斥电子基 C引入空间位阻大的
46、基团 D引入空间位阻小的基团,A引入吸电子基,5属耐酶青霉素类的药物是（ ）。 A苄青霉素 B氨苄西林 C阿莫西林 D苯唑西林 6半合成青霉素的合成中间体是（ ）。 A6-APA B7-APA C6-ACA D7-ACA 7能够发生麦芽酚反应的药物是（ ）。 A苄青霉素 B氨苄西林 C链霉素 D红霉素,D苯唑西林,A6-APA,C链霉素,8氯霉素光学活性异构体的构型是（ ）。 A5R,6R型 B6R,7R型 C1R,2R(-)型 D1R,2S(-)型 9具有-内酰胺环的共同鉴别反应的药物是（ ）。 A青霉素 B红霉素 C链霉素 D氯霉素 10固态游离体显黄色的药物是（ ）。 A青霉素 B红霉素
47、 C四环素 D链霉素,C1R,2R(-)型,A青霉素,C四环素,多项选择题 1头孢菌素比青霉素稳定的原因是（ ）。 A头孢菌素的六元环比青霉素的五元环稳定 B氢化噻嗪环中的双键与-内酰胺环中的氮原子孤电子对形成共轭。 C头孢菌素只有2个手性碳原子 D头孢菌素的侧链在7位 E头孢菌素的分子量比青霉素的大,A头孢菌素的六元环比青霉素的五元环稳定,B氢化噻嗪环中的双键与-内酰胺环中的氮原子孤电子对形成共轭。,2青霉素的缺点是（ ）。 A不耐酸，不能口服 B不耐酶，易产生耐药性 C易水解，可分解变质 D易氧化，可分解变质 E会产生过敏反应 3显酸碱两性的药物是（ ）。 A青霉素 B阿莫西林 C链霉素
48、D四环素 E磺胺嘧啶,A不耐酸，不能口服,B不耐酶，易产生耐药性,C易水解，可分解变质,E会产生过敏反应,B阿莫西林,D四环素,E磺胺嘧啶,4有关链霉素的叙述正确的是（ ）。 A有两个苷键 B有两个糖基 C有两个氨基 D有两个胍基 E两个分子链霉素与三个分子硫酸成盐,A有两个苷键,D有两个胍基,E两个分子链霉素与三个分子硫酸成盐,5下列说法错误的有（ ）。 A广谱青霉素同时耐酸耐酶 B青霉素本身无致敏作用，其分解产物才有，故应 严格控制生产条件 C使用头孢菌素不会出现过敏反应 D链霉素的麦芽酚反应是其水解后链霉胍所具有的 反应 E四环素能与钙剂、铁剂同用,A广谱青霉素同时耐酸耐酶,C使用头孢菌素不会出现过敏反应,D链霉素的麦芽酚反应是其水解后链霉胍所具有的 反应,E四环素能与钙剂、铁剂同用,6下列说