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1、解热镇痛药和非甾体 抗炎药,Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents,第一节 解热镇痛药,Antipyretic Analgesics,学习目的与要求,掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚的化学名、结构、理化性质、体内代谢和合成及用途 熟悉阿司匹林衍生物的结构和特点,作用机理,作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常 可阻止细胞受外源性致热源刺激的激活或抑制其在外源性致热源刺激下释放内源性白细胞致热源,抑制Prostaglandine在下丘脑的生物合成,在体外均有抑制Prostaglandine环氧酶的作用,解
2、热镇痛作用一般与抑制环氧酶的活性相平行,分类,化学结构,水杨酸类,苯胺类,吡唑酮类,阿司匹林 Aspirin,2-乙酰氧基苯甲酸 2-Acetoxy benzoic acid,乙酰水杨酸,研发历程,公元前十五世纪,咀嚼柳树皮可以减轻疼痛,1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来,1860年Kolbe首次合成Salicylic Acid,1875年水杨酸钠作为解热镇痛药在临床上使用,1886年水杨酸苯酯应用于临床,乙酰水杨酸于1853年被合成，1899年才开始药用,水杨酸衍生物,理化性质,在空气中可逐渐变为淡黄，红棕甚至深棕色。水溶液变化更快。,理化性质,水溶液加热放冷后，与三氯
3、化铁溶液反应，呈紫堇色 碳酸钠溶液加热放冷后，与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并发出醋酸臭气,体内代谢,OH,药理作用,临床:广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、 神经痛、关节痛、急性和慢性风湿 痛及类风湿痛等 不可逆的抑制花生四烯酸环氧酶 抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用 对结肠癌也有预防作用 副作用:胃粘膜的刺激作用，甚至可引起胃及 十二指肠出血等症,衍生物,制备,游离Salicylic Acid可采用与铁盐产生紫堇色检查,杂质检查,0.003%,引发过敏,对乙酰氨基酚 Paracetamol,N-（4-羟基苯基）乙酰胺 N-（4-Hyeroxyphenyl）ac
4、etamide,扑热息痛,研发历程,退热冰乙酰苯胺（Acetanilide）,对氨基酚的羟基醚化 , 非那西汀（Phenacetin）,1893年Paracetamol作为解热镇痛药上市,50年后发现它是Phenacetin和Acetanilide体内代谢产物,高铁血红蛋白和黄疸,肾毒性,胃癌及视网膜毒性,APC片,代谢途径,OH,活性毒性代谢物乙酰亚胺醌,理化性质,水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色 稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色,化学合成,第二节 非甾体抗炎药,Nonsteroidal Antiinflammatory Agents,学习目的与要求,掌握非甾体抗药物
5、的分类及羟布宗、吲哚美辛、甲芬那酸、吡罗西康、双氯芬酸钠、布洛芬和萘普生化学名、结构、理化性质、体内代谢和合成及用途 了解塞利西布的化学名、结构和合成及以结构与活性关系 熟悉3，5-吡唑烷二酮类药物的代谢物药物活性的变化及构效关系,分类,化学结构,吡唑酮类,吲哚乙酸类,邻氨基苯甲酸类,1,2-苯并噻嗪类,芳基丙酸类,苯乙酸类,羟布宗,吲哚美辛,甲芬那酸,吡罗西康,双氯芬酸钠,布洛芬,羟布宗 Oxyphenbutazone,4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedio
6、ne,1,2,3,4,5,研发历程,1884年安替比林Antipyrine/Phenazone 1946年3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松,OH,体内代谢,OH,OH,理化性质,与冰醋酸及盐酸共热后，加入亚硝酸钠试液呈黄色，再加入-萘酚生成橙色沉淀,抗炎与酸性,构效关系,甲芬那酸 Mefenamic Acid,2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸 2-（2，3-Dimethylphenyl）aminobenzoic acid,衍生物,吲哚美辛 Indometacin,2-甲基- 1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸 1-（4- Chlorobenzoyl）-5-methoxy
7、-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid,1,2,3,4,5,研发历程,5-羟色胺可能为炎症的化学致痛物质 Serotonin的体内生物来源与色氨酸有关 同时发现风湿痛患者体内Tryptophan代谢水平较高,药理作用,不是对抗5-羟色胺，而是抑制Prostaglandins的生物合成 镇痛消炎药效约为Phenylbutazone的25倍，解热作用强于Aspirin和Paracetamol，镇痛作用为Aspirin的10倍 临床:风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重,衍生物,抗炎作用强，且毒性较低,理化性质,在室温下空气中稳定，但对光敏感 水溶液在pH28时较稳定。可
8、被强酸或强碱水解 ，水解产物被氧化成有色物质 氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色 与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色,体内代谢,OH,化学合成,布洛芬 Ibuprofen,a-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸 a-Methyl-4-（2-methyl propyl）benzene acitic acid,异丁苯丙酸,研发历程,研究植物生长刺激素时-芳基乙酸具抗炎作用,4-异丁基芬酸（Ibufenac）首先用于临床,乙酸基的a-碳原子上引入甲基得Ibuprofen,体内代谢,OH,OH,常用药物,构效关系,化学合成,萘普生 Naproxen,（+）-6-甲氧基-a-甲基-2-
9、萘乙酸 （+）6-Methoxy-a-methyl-2- naphthaleneacetic acid,1,2,3,4,5,6,Nabumetone的代谢途径,萘普酮,药理作用,在抑制Prostaglandins生物合成方面， Aspirin的12倍 Phenylbutazone的10倍 Ibuprofen的3-4倍 但比Indometacin低大约300倍 临床上用的为S（+）异构体,化学合成,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium,2-（2，6-二苯基）氨基苯乙酸 2-（2，6-Dichlorophenyl）aminobenzene acetic acid,药理作用,具有抗炎、镇痛
10、和解热功能 镇痛活性为Indometacin的6倍，Aspirin的40倍 解热作用为Indometacin的2倍，Aspirin的350倍,作用机制,抑制花生四烯酸环氧酶系统，导致Prostaglandins和血小板生成的减少 抑制脂氧酶，该酶能导致白三烯的生成，特别对白三烯B4的抑制作用更强 抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再吸入，结果导致花生四烯酸数量的减少,体内代谢,OH,OH,OH,化学合成,衍生物,吡罗昔康 Piroxicam,2-甲基- 4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyri
11、dinyl-2H-1，2-benzothiazine-3-carboxamide-1，1- ioxide,炎痛昔康,1,2,3,4,药理作用,能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放 也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶的活性 抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相似 镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低于Indometacin,体内代谢,OH,衍生物,化学合成,理化性质,氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色,习题(一),下列哪个药物仅具有解热镇痛作用,不具有消炎抗风湿作用,安乃近 阿司匹林 对乙酰氨基酚 萘普生 吡罗昔康,习题(二),化学结构为下列的药物与下面哪种药物作用相似,苯巴比妥 肾上腺素 布洛芬,D. 苯海拉明 E. 硝苯地平,习题(三),2-（2，6-二苯基）氨基苯乙酸钠 2-甲基- 1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸,双氯芬酸钠 布洛芬 阿司匹林,D. 吲哚美辛 E. 对乙酰氨基酚,习题(四),下列哪些与布洛芬相符,为非甾体消炎镇痛药 具有抗痛风作用 化学结构中含有一个手性碳原子,临床上使用其消旋体 结构中含有异丁基 为抗溃疡药物,习题(五),吡罗昔康 布洛芬 萘普生,A,B,C,D,E,F,