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1、遗传性疾病 Genetic Diseases,北京大学第一医院儿科 包新华,OMIM Statistics for December 28, 2004,遗传性疾病概述,新生儿出生缺陷约占活产婴儿的0.8%2.1% 其中70%-80%为遗传因素所致 遗传性疾病:由于遗传物质改变所导致的疾病。,遗传物质,染色体 (46, XY/46, XX) chromosome DNA双螺旋结构 基因组 human genome 30亿个碱基对, 组成约3万个结构基因,线粒体DNA Mitochondrial DNA 16569bp双链闭环结构 编码13种蛋白质（呼吸链复合物的亚单位），22种tRNA 2种rR
2、NA,遗传性疾病分类,1、染色体病 chromosomal disorder 如: Down综合征 2、单基因病 monogenic diseases 如: 肝豆状核变性 3、多基因病 polygenic diseases 如: 神经管畸形 4、体细胞遗传病 somatogenic diseases 如： 癌症,遗传方式,染色体遗传 单基因遗传：常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 性连锁显性遗传 性连锁隐性遗传 多基因遗传：主效基因，微效基因，环境因素 非典型遗传：性腺嵌合体 线粒体DNA突变 基因组印迹 等位基因扩张,染色体病 Chromosomal Disorders,由于先天性染色体数目
3、或结构异常所导致的疾病。,染色体病约有120余种 染色体异常占早期自发性流产儿的50%，占死产婴0.8,占新生儿死亡的0.6，占新生活婴0.51。,染色体病的概况,发生染色体病的危险因素,母亲受孕时年龄过大 放射线辐射 病毒感染 化学污染 遗传因素,数目异常 abnormalities of chromosome number 增多 如：Down Syndrome, 21-三体 减少 如：Turner Syndrome, 45, X0 发生机制： 染色体减数分裂或有丝分裂时不分离 而不能平均分配到2个子细胞。 结构异常 abnormalities of chromosome structure
4、 缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体 如： Cri-du-chat syndrome， 5p- Prader-Willi Syndrome, 15q11-13 发生机制： 染色体发生断裂,染色体异常种类,染色体病类型,常染色体病 (Autosomal chromosomal disease) 如：Down Syndrome, 21-三体 性染色体病 (Sex chromosomal disease) 如：Turner Syndrome, 45, X0,染色体病的特点,静止病程 多种先天畸形（包括外貌、皮纹、内脏、骨骼、外生殖器等） 3. 原因不明的智力运动障碍 4. 体格发育异常（
5、矮小、巨大) 青春期发育延迟 （原发性闭经） 畸形或死胎家族史,染色体病实验室检查 染色体核型分析,染色体病预防 遗传咨询与产前诊断,又称唐氏综合征、先天愚型 常染色体数目异常：多了一条21号染色体 小儿染色体病中最常见的一种 活婴中的发生率为1/600-800 60%的患儿在胎儿早期即夭折流产,21-三体综合征 ( Down Syndrome),特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻 梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳 廓畸形、小头 手宽厚、指短、小指内弯，第一、二脚指间距宽。 智力低下,IQ 3570；体格发育迟缓，骨龄落后。 皮肤纹理：通贯掌，第五指单一指间褶。 3040伴先天性心
6、脏病，20消化道畸形。 免疫功能低下，易患各种感染。 白血病的发生率较正常小儿增高10-30倍。,21-三体综合征的临床表现,染色体核型分析(karyotype analysis) 21-三体型 占 95%, 核型为 47 XX（或XY） +21 双亲细胞核型正常 易位型 占 3%4%, 如：46XX, -14, +t (14q；21q) 亲代中有14/21易位染色体携带者 嵌合型 占 1%, 患者体内有正常和21-三体两种细 胞系, 如核型为46XX/47XX，+21 关键区：21q22.2-22.3，50100个基因,21-三体综合征的诊断,21-三体综合征21三体型:47XY,+21,2
7、1-三体综合征D/G易位型:46XX,-14,+t(14q;21q）,21-三体综合征G/G易位型:46XY,-21,+t(21q;21q）,21-三体综合征的治疗 早期教育与训练 合理营养 合并症的治疗 如：先天性心脏病矫正术 抗感染,21-三体综合征的预后,13死于婴儿期，12患儿5岁前死亡，部分可以活到5060岁 死因：先天性心脏病、呼吸道感染、白血病 与Alzheimer病有关，30岁后出现老年痴呆,21-三体综合征的遗传咨询,父母核型正常，再发风险同普通人群 个别21三体女性有生育能力，子代发病50 D/G易位，55为新生易位，45由亲代平衡易位而来,如45XX,-14,-21,+t
8、(14q;21q） GG易位大部分为新生易位，5为遗传。,21-三体综合征的预防,父母核型检查 孕妇唐氏筛查：孕妇血清中的甲胎蛋白、非结合雌三醇、绒毛膜促性腺激素，前两者降低，后者升高，风险增加。 产前检查：羊水穿刺取羊水细胞绒毛膜标本行核型分析,单基因病的遗传方式,孟德尔遗传 mendelian inheritance 常染色体隐性遗传 autosomal recessive inheritance 如: 苯丙酮尿症, 肝豆状核变性 常染色体显性遗传 autosomal dominant inheritance 如: 家族性高胆固醇血症 X-连锁隐性遗传 X-linked recessive
9、 inheritance 如: Duchenne肌营养不良 X-连锁显性遗传 X-linked dominant inheritance 如: 抗维生素D性佝偻病 非孟德尔遗传,苯丙酮尿症 Phenylketonuria, PKU,苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸（苯丙氨酸）代谢障碍，呈常染色体隐性遗传。,爱尔兰 1/4404 德国 1/6971 美国 1/10059 日本 1/73000 我国 1/16500,PKU发病率,1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏 经典型PKU, 占95%以上 苯丙酮尿症：苯丙氨酸羟化酶缺乏 2. 四氢生物蝶呤代谢异常 异型PKU，占1%5% 6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶 三磷酸
10、鸟苷环化水解酶 蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶 二氢蝶啶还原酶,PKU的分型,经典型PKU的遗传特点,常染色体隐性遗传，我国人群杂合子占1/601/30。 致病基因位于染色体12q22-24，由13个外显子组成。 已报告的基因突变达400余种，基因型与人种、民族、临床表现有一定的关系。 突变引起苯丙氨酸羟化酶缺陷。,病因 基因突变造成相关蛋白质（酶）结构、功能异常 生化改变 正常 A B C D E 异常 A B C D E F 发病机理 1 有害中间代谢产物蓄积（A、B）如：PKU苯丙氨酸蓄积 2 旁路代谢物生成（F) 如：PKU苯丙酮酸 3 生理活性物质缺乏（C、D、E) 如：PKU多巴、肾上腺
11、素,遗传代谢病的病因、发病机理,蛋白质 苯丙氨酸羟化酶 四氢生物喋呤 苯丙氨酸 四氢生物蝶呤 酪氨酸 3,4二羟苯丙氨酸 苯丙酮酸 黑色素 多巴胺 苯乙酸 甲状腺素 去甲肾上腺素 苯乳酸 肾上腺素 0羟苯乙酸,经典型PKU的临床表现,*尿液、体液常有鼠尿味,*皮肤白皙、头发黄,*中度至极重度智力低下 近半数合并癫痫 精神行为异常: 烦躁、 易激惹、多动等,经典型PKU的临床表现,神经系统损害 智力损害（进行性）：生后3-6月出现，如不治疗将造成中度至极重度智力低下（mental retardation)； 近半数合并癫痫(epilepsy)； 精神行为异常: 烦躁、易激惹、多动等。 黑色素缺乏
12、: 皮肤白皙(fair skin) 、头发黄 (blond hair) ，虹膜颜色浅 尿液、体液常有鼠尿味 (mousy odor) 易合并湿疹、呕吐、腹泻。,蛋白质 色氨酸 五羟色胺 四氢生物蝶呤 二氢生物喋呤 苯丙氨酸 酪氨酸 3,4二羟苯丙氨酸 4a-羟四氢生物喋呤 苯丙酮酸 黑色素 多巴胺 苯乙酸 四氢生物蝶呤 二氢生物喋呤 甲状腺素 去甲肾上腺素 苯乳酸 6羟氧丙基四氢生物蝶呤 6乳酰生物蝶呤 生物蝶呤（尿） 肾上腺素 0羟苯乙酸 丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷 新蝶呤（尿）,苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径,1.苯丙氨酸羟化酶，.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,.二氢蝶啶还原
13、酶,.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,.三磷酸鸟苷环化水解酶,异型PKU(BH4代谢异常)的临床表现,与经典型PKU相似 竖头不稳，肌张力增高，流涎，吞咽困难，肌阵挛发作 虽经低苯丙氨酸饮食治疗，神经系统症状仍继续进展,PKU的诊断,1、临床表现与体征 Mental retardation epilepsy Fair skin, blond hair Mousy odor,2、实验室检查 尿三氯化铁试验 Guthrie试验：枯草杆菌生长抑制试验 血尿氨基酸、有机酸测定：血苯丙氨酸测定, 典型多在20 mg/dl以上(正常2mg/dl) 基因诊断,3、辅助检查: 智力测验、EEG、头 颅CT、MRI
14、,4.经典型PKU诊断标准 生后周新生儿血清苯丙氨酸1.2mmol/L (20mg/dl) 尿中苯丙酮酸、苯乙酸增高 口服苯丙氨酸100mg/kg后，血清酪氨酸不增高 生物喋呤正常,PKU的鉴别诊断 Deferential diagnosis for PKU,一、高苯丙氨酸血症 经典型PKU：苯丙氨酸羟化酶缺陷 持续性高苯丙氨酸血症：杂合子，酶活性降低，同工酶缺陷 一过性高苯丙氨酸血症：苯丙氨酸羟化酶成熟延迟，多见于早产儿 苯丙氨酸转氨酶缺乏：血苯丙氨酸增高，尿苯丙酮酸、苯乙酸不增高，苯丙氨酸负荷后，血中酪氨酸不增加 异型PKU,蛋白质 色氨酸 五羟色胺 四氢生物蝶呤 二氢生物喋呤 苯丙氨酸
15、酪氨酸 3,4二羟苯丙氨酸 4a-羟四氢生物喋呤 苯丙酮酸 黑色素 多巴胺 苯乙酸 四氢生物蝶呤 二氢生物喋呤 甲状腺素 去甲肾上腺素 苯乳酸 6羟氧丙基四氢生物蝶呤 6乳酰生物蝶呤 生物蝶呤（尿） 肾上腺素 0羟苯乙酸 丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷 新蝶呤（尿）,苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径,1.苯丙氨酸羟化酶，.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,.二氢蝶啶还原酶,.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,.三磷酸鸟苷环化水解酶,二、苯丙氨酸负荷试验 （phenylalanine loading test） 口服苯丙氨酸100mg/kg，14小时测定血苯丙氨酸 浓度。 三、 BH4负荷试验（B
16、H4 loading test） 口服BH420mg/kg(静脉210mg/kg)，1,2,4,8小时测定 血苯丙氨酸浓度，负荷前、负荷后48小时进行尿蝶 呤谱分析 （urinary pterine analysis）。,PKU的鉴别诊断 Deferential diagnosis for PKU,经典型PKU和异型PKU，苯丙氨酸负荷后血苯丙氨酸浓度均升高。异型PKU（BH4缺乏者） BH4 负荷后小时，血苯丙氨酸浓度正常，经典型PKU血苯丙氨酸浓度无明显下降。,四、尿蝶呤谱分析 （urinary pterine analysis） 4a-羟四氢生物喋呤 四氢生物蝶呤 二氢生物喋呤 7生物喋
17、呤 6羟氧丙基四氢生物蝶呤 6乳酰生物蝶呤 生物蝶呤(尿) 丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷 新蝶呤（尿）,.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,.二氢蝶啶还原酶,.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,.三磷酸鸟苷环化水解酶,PKU的鉴别诊断,新蝶呤 生物喋呤 新蝶呤生物喋呤 7生物喋呤 5 减低 减低 正常 4 增高 减低 增高 3 正常 增高 减低 2 增高,PKU的鉴别诊断 Deferential diagnosis for PKU,五、酶学分析 enzyme study 六、基因诊断 gene diagnosis,PKU的治疗 Treatment for PKU,一、低苯丙氨酸饮食(di
18、et with low phenylalanine) 苯丙氨酸限制在3050mg/kg，维持血苯丙氨酸的浓度在0.120.6mmol/L(210mg/dl) 母乳（苯丙氨酸含量相当于牛奶的1/3） 低或无苯丙氨酸奶粉 不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉 天然低蛋白食品如：蔬菜、薯类（红薯、土豆）、水果 人工低蛋白食品：淀粉面、低蛋白点心 限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋类、鱼虾、奶类、谷物、豆类,PKU的治疗 Treatment for PKU,二、保证热量、维生素、矿物质、微量元素 三、定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况，有计划的调整食谱,苯丙氨酸完全缺乏：嗜睡、厌食、贫血、皮疹、腹泻、甚至死亡,四、异型
19、PKU： 四氢生物喋呤小剂量降低苯丙氨酸浓度，大剂量（2040mg/kg）通过血脑屏障，改善神经系统症状 左旋多巴 五羟色胺,PKU的治疗 Treatment for PKU,PKU的治疗 Treatment for PKU,五、PKU治疗时间 生后早期开始治疗，至少到6岁，或青春期以后，最好终生治疗。,PKU的预后 Prognosis of PKU,PKU的预后取决于治疗早晚和饮食控制情况 生后三个月内开始治疗者，智商平均可达100。 1岁以内治疗者，智商多在60 以上。 1岁后治疗者，智商多在60 以下。,一、新生儿筛查 生后72小时，充分哺乳后 足跟血（100微升），厚滤纸采集 Guth
20、rie 法：枯草杆菌生长抑制试验 我国筛查覆盖率10% 北京、上海、广州筛查覆盖率95% 二、遗传咨询与产前诊断 基因突变分析 遗传代谢病和新生儿筛查领域最成功、最经典的病种,PKU的预防,Maternal PKU,PKU女性妊娠期如不合理控制饮食，易发生流产、死胎、宫内发育异常。 其婴儿常有智力低下、小头畸形、先天性心脏病。 PKU女性应在妊娠前半年直到分娩，使血苯丙氨酸浓度控制在26mg/dl。,肝豆状核变性 Hepatolenticular Degeneration (Wilson disease ),常染色体隐性遗传性铜蓄积性疾病，发病率为1/5万。,病因与发病机制,致病基因 (ATP
21、7B) 定位于染色体13q14.3, 基因全长80kb, 已发现至少200种突变 P型铜转运ATP酶缺乏 该基因的缺陷可导致铜经胆汁排泄障碍及铜与脱辅基铜蓝蛋白的结合障碍 病人体内铜蓄积，血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin)降低,发病机制,食物中的Cu 肠 角膜、脑、肾、尿 血 5Cu (白蛋白、氨基酸疏松结合)，95铜蓝蛋白 P型铜转运ATP酶 肝 脱辅基铜蓝蛋白Cu P型铜转运ATP酶 胆汁,发病机制,过量的铜损害细胞膜和多种细胞成分：线粒体，过氧化酶体，微管，DNA 过量铜抑制重要蛋白质功能 过量铜产生自由基，具有氧化毒性： 使红细胞细胞膜脂质过氧化 对肝细胞细胞膜和细胞骨架中富含
22、 硫的蛋白成分氧化毒性,病 理,肝脏 早期肝细胞呈脂肪变性，以后可伴有碎片状坏死，随病程进展出现肝脏纤维化和肝硬化，与慢性活动性肝炎相似。 脑 主要病变在基底节区（壳核、苍白球、尾状核），可有砖红色的色素沉着、海绵样变性。镜下见神经元减少、轴索变性、星形胶质细胞增生。,临 床 表 现,起病隐匿，个体差异大 发病年龄360岁，儿童期和青年期发病者占多数 多系统损害，青春期前以肝病表现为主，青春期后神经系统症状常见,临 床 表 现,肝损害：subacute or chornic heptitis, heptomegaly, cirrhosis 2. 神经系统损害 锥体外系症状：dysarthria
23、, dystonia， tremor 精神、行为异常 智力倒退、惊厥 seizure,临 床 表 现,3. 溶血性贫血: hemolysis 4. 肾损害：hematuria, protinuria 5. 骨关节损害: 骨质疏松、骨关节疼痛 6. 角膜色素环(Kayser-Fleisher 环 ):棕色 7. 内分泌功能失调: 女孩可有月经延迟 或月经失调,实 验 室 检 查,血清铜蓝蛋白测定 95%的患者降低，20%的杂合子也降低 2. 24小时尿铜测定 正常人100g/24h 3. 肝组织铜测定 正常肝铜含量20-45g/克干重 患者多250 g/克干重,部分杂合子也增高 4. 基因诊断,
24、辅 助 检 查,头颅影像学检查 头颅CT示基底节低密度,头颅MRI示基底节长T1、长T2信号,诊 断,临床出现以下表现时应考虑本病的可能 Clinical suspicion 1、原因不明的急性或慢性肝病； 2、Coombs试验阴性的急性血管内溶血； 3、锥体外系为主的神经系统症状； 4、原因不明的血尿； 5、原因不明的骨关节疼痛。,诊 断,符合以下4项中的任何2项者可确诊： 1、角膜K-F环阳性； 2、血清铜蓝蛋白降低； 3、 24小时尿铜 100g； 4、 肝组织铜含量250 g/克干重。,治 疗,1、低铜饮食减少铜摄入 限制高铜食品，如动物内脏、水生贝壳类、坚果、巧克力、豆类、蘑菇等，每
25、日铜摄入限制在mg以内。,治 疗,2、铜螯合剂促进铜排泄 青霉胺（penicillamine) 青霉素皮试 餐前半小时或餐后小时 20mg/kg 监测尿铜、KF环 合用维生素B6 过敏反应：发热、皮疹、淋巴结肿大、血小板与白细胞减少 狼疮样综合征、骨髓抑制、肾损害.,治 疗,2、铜螯合剂促进铜排泄 (2)曲恩汀（trientine) 青霉胺不能耐受 500mg/日开始，渐加量 (3)四硫钼酸铵 3mg/kg，分6次,治 疗,3、锌盐减少铜吸收 葡萄糖酸锌（元素锌5mg/35mg）、硫酸锌（元素锌20mg/100mg），成人50mg次，儿童25mg 次，34次日。 空腹服用 维持治疗与症前治疗
26、4、肝移植 5、对症治疗 左旋多巴、安坦,预 后,未经治疗的患者症状不断加重，最终死亡 青霉胺等铜螯合剂的治疗能阻止病情进展，早期治疗可避免严重后遗症 症状前早期诊断和治疗可预防病损的发生,遗 传 咨 询,1. 症前诊断 对患者的同胞兄弟姐妹应进行系统检查，以确定或最终除外本病 分子生物学：RFLPs，微卫星家系分析 基因突变分析 2. 产前诊断,多基因遗传病,多个基因及环境因素互相作用与积累效应的结果。 主效基因，微效基因。 符合多基因遗传的疾病：唇裂与脊柱裂,特殊的遗传方式,- 性腺嵌合体 - 线粒体DNA突变 - 基因组印迹 - 等位基因扩张,线粒体DNA突变,线粒体是唯一的含有能自我复
27、制的、多拷贝环状双链DNA的细胞器。 线粒体DNA（ mtDNA ）长16.6Kb，含37个结构基因（2个rRNA, 22个tRNA, 13个呼吸链酶亚单位）。 多系统受累，与高能量消耗器官如脑、心、肌肉的病变密切相关。,线粒体DNA突变的遗传特点,由mtDNA本身突变导致的疾病呈母系遗传，母亲传给子代，不论男女，不会由父亲传给子代。 线粒体脑肌病临床表现取决于体内异常mtDNA所占比例（阈值效应、剂量效应）。 在细胞分裂时，子代细胞的突变型比例发生漂移，导致相应表型改变。,线粒体DNA遗传病家系图,线粒体病,线粒体病不完全等于线粒体DNA突变导致的疾病。 线粒体蛋白中98是由核DNA编码的，
28、其基因位于X染色体、常染色体上。 线粒体代谢包括几个环节：基质转运，基质利用，三羧酸循环，呼吸链，氧化磷酸化。,表 线粒体脑肌病遗传方式基因突变,疾病 DNA突变 遗传方式 生化缺陷 KSS mtDNA缺失,重排 散发 呼吸链酶多处部分缺陷 MELAS mtDNA点突变 母系 呼吸链酶、 A3243G多 MERRF mtDNA点突变 母系 同上 A8344G,T8356C Leigh 1.核DNA突变 1.常隐, X连锁 CoX 2.mtDNA点突变 2.母系 PDHCEI-a (mt8993) LHON mtDNA 母系 15种点突变 mt11778,14459 肉硷缺乏症 核DNA突变 常
29、隐 基质转运或利用的缺陷,基 因 组 印 迹,配子特定部位的基因在遗传给子代后，其临床表现取决于这一基因来源于父亲还是母亲。 典型疾病Prader-Willi综合征与Angelman综合征。,基 因 组 印 迹,Prader-Willi综合征 智力低下，性腺发育差，肌张力低下，肥胖 （H3O）。,Angelman综合征 严重智力运动发育落后，惊厥，无语言，奇特怪笑面容，木偶样行走。 （Happy puppet）,二者均可以由Chr15q11-q13缺失导致，缺失发生在父亲来源染色体上，（或者两条15号染色体都来源于母亲即单亲二体）表现为Prader-Willi综合征，缺失的是母亲来源的表现为A
30、ngelman综合征 。,等位基因扩张,染色体上特定DNA片段在长度上的改变。 多发生在一段重复的三核苷酸序列。 量变到质变：正常人，突变前期，患者。,等位基因扩张的遗传病,遗 传 病 的 诊 断,病史 性别、年龄 症状、体征 家系调查 染色体检查 生化检查,细胞学检查 酶学检查 病理检查 电生理检查 神经影像学检查 基因诊断,遗传病的预防,一、预防 1. 适龄结婚与生育 2. 婚前检查 3. 避免近亲结婚 4. 携带者检查,遗传病的预防,5. 遗传咨询 绘制家系图谱；对家族中的每一位患者收集尽可能全面的医学资料；对家族成员作相关的体检、实验室检查；对家族成员进行疾病教育，包括病程、治疗、预后、再发风险等。,遗传病的预防,6. 产前诊断 影像学检查超声 染色体检查 酶及其它生化检查 分子遗传学,遗传病的预防,二、早期诊断 新生儿筛查 症前诊断,遗传病的治疗,一般治疗 代谢水平治疗 酶水平治疗 骨髓移植 器官移植 基因治疗,