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1、第十三章 非甾类抗炎药 （Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs）,第一节 非甾类抗炎药的作用机理 （Action Mechanism of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）,一、炎症的病理,发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，疼痛等。其发病机理为：抗原进入病人体内，与关节中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原-补体-抗体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产生大量的化学炎症介质（如组胺、5-羟色胺、缓激肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫
2、复合体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结缔组织和关节丧失其生理功能,二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用,前列腺素的生物合成,花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物PGG2，再经前列腺素过氧化物酶（Peroxidase）作用降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2和PGH2都是寿命很短的中间体。在不同的细胞内，PGG2分别代谢为各种前列腺素和血栓素（Thromboxanes, TXs）两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细
3、胞中，PGH2经谷胱甘肽-S-转移酶作用转变成PGD2；经前列腺素内过氧化物E异构酶作用转变成PGE2；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成PGF2。PGE2在炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼痛。,二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用,PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成PGs的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。 PGE2本身不引起
4、疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不同，主要用于外周神经导致的钝痛。 致热原引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放。将PGE注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制下丘脑体温中枢的PGE的合成，可使体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。,二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用,血栓素的生物合成和作用,花生四烯酸的代谢产物PGH2分别通过相应的酶，可合成血栓素（Thromboxanes，TXs）和前列环素（Prostacyclin, PGI2）。血栓素也为20碳的羧酸，但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。 T
5、XA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。,血栓素的生物合成和作用,白三烯的生物合成和作用,脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在12位或5位氧化。5位氧化成5-过氧化氢20碳4烯酸（5-HPETE），后转化成花生四烯酸的5,6-环氧化物（LTA4）。在水解酶的作用下，LTA4水解成5,12-二羟基20碳4烯酸（LTB4）；LTA4在谷胱甘肽-S-转移酶作用下，可转变成LTC4。LTC4通过-谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成LTD4，LTD4再进一步代谢失去甘氨酸后成为LTE4，LTE4
6、还能在-谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结合形成LTF4。LTC4、LTD4、LTE4 和LTF4均为白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯（Peptidoleukotrienes，pLTs）,白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（Slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A），主要是LTC4 和LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过
7、敏和炎症等疾病,白三烯的生物合成和作用,白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（Slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A），主要是LTC4 和LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。,白三烯的生物合成和作用,非甾类抗炎药的作用机理,非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解
8、热和镇痛的作用。 抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成TXA2。因TXA2促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防治脑动脉和冠状动脉的栓塞。 由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫停药。,对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有关。 此外，非甾类
9、抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的代谢途径,导致白三烯类炎症介质的合成增加。结果使炎症进一步发展。由此可解释病人在服用阿司匹林或其他NSAID时，常出现的支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现在研究的文献来看，有些NSAID，如双氯芬酸和酮洛芬，还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑制作用的NSAID，被认为是提高NSAID抗炎疗效的一个方向。,解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）,分类： 苯胺类 水杨酸类 吡唑酮类,一、苯胺类,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药
10、在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，Phenacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用Phenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。,Acetanilide,Phenacetin,另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨
11、基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到1949年发现Paracetamol是Phenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。,对乙酰氨基酚（Paracetamol）,N-(4-羟基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 醋氨酚（Acetaminophen）扑热息痛,化学稳定性,本品为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH 6时最为稳定，其半衰期为21.8年（25）。,代谢化学,Par
12、acetamol在肝脏代谢，摄入量的55%75%与葡萄糖醛酸轭合，20%-24%与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物N-乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏排泄。 如过量服用Paracetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine）来对抗。N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。,二、水杨酸类,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就
13、有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。 水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。,阿司匹林呈弱酸性（p
14、Ka），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。,水杨酸 阿司匹林 水杨酰胺,在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（Salicylamide）,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯（Salsalate）,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，
15、得到贝诺酯（Benonilate，扑炎痛，又名苯乐来），口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（Mutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。,双水杨酸酯 贝诺酯 二氟尼柳,在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时间长达812h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。,利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝（Aluminium acetyl Sali
16、cylate）,水杨酸胆碱(Choline Salicylate)，赖氨匹林(Lysine Acetylsalicylate)等。其中，水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。,阿司匹林铝 水杨酸胆碱 赖氨匹林,阿司匹林 Aspirin,2-(乙酰氧基)苯甲酸； 2-(Acetyloxy)benzoic acid。 乙酰水杨酸,阿司匹林的合成,阿司匹林的合成中杂质,乙酰水杨酸酐 苯酚和乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯,水杨酸,阿司匹林化学稳定性,阿司匹林的代谢,本品具有较强的解热镇
17、痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。,吡唑酮类,在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1
18、884年应用于临床。以3-吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环4位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。Aminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。,为了增加Aminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（Metamizole Sodium，Analgin），又名罗瓦尔精（Novalgin）。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制
19、成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故Metamizole Sodium不作首选药，仅在病情危重，其它药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多3-吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林（Isopropylantipyrine）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。,Antipyrine,Aminopyrine,Metamizole Sodium,Isopropylantipyrine,非甾类抗炎药 （Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）,主要分类 3,5-吡唑烷二酮类 芳基烷酸类 N-芳基邻氨基苯甲酸类 苯并噻
20、唑类 选择性COX-2抑制剂,一、3,5-吡唑烷二酮类,瑞士科学家于1946年合成了3,5-吡唑二酮类化合物。3,5-吡唑二酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。1949年发现保泰松（Phenylbutazone），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。1961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松）,同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另一个代谢产物-羟基
21、保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到-酮基保泰松（-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用。,保泰松 羟布宗 -酮基保泰松,3,5-吡唑二酮类化合物3,5-位的二羰基增强了-位氢的酸性，一般认为该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的pKa为4.5，保泰松为4.4。,为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将-位氢用琥珀酸酯类结构取代得到琥布宗（Suxibuzone），在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作用仅为保泰松的1/10。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法酯（Gefamate）中的有效基团异戊烯基引入到保泰松
22、的结构中，得到非普拉宗（Feprazone），可明显减少对胃肠道的刺激及其它副作用。 在吡唑酮的1,2-位引入芳杂环得到阿杂丙宗（Azapropazone）,其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病,琥布宗 非普拉宗 阿杂丙宗,二、N-芳基邻氨基苯甲酸类,此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等,构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-芳核）上的2，3，6位上
23、有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性较高。由于邻位取代基R1的存在，使N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的N原子若以其电子等排体O、S或CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼”字。,三、芳基烷酸类,芳基烷酸是一大类药物，已有数十种上市。根据结构特点，通常分成芳基乙酸类和芳基丙酸类，后者通常是前者羧基的碳上接一个甲基。联结在乙酸或甲基乙酸的芳基也可以是芳杂环基
24、，环上可有各种取代基。,（一）芳基乙酸类,1、吲哚乙酸衍生物 吲哚美辛是5-羟色胺（Serotonin，5-Hydroxytryptamine，5-HT）的衍生物。在20世纪50年代，研究者考虑到5-羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸（Tryptophan）代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。,在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-Hydroxy tryptamine，5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350
25、个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。,5-羟色胺 色氨酸,吲哚美辛 lndomethacin,吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理，用 -CH= 代替 N= ,将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的
26、1/2，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好,吲哚美辛 lndomethacin,2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸； 1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid,吲哚美辛合成,吲哚美辛的构效关系,3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其它基团，则抗炎活性消失。 2-
27、位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。 5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性强。,1-位N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性强，N-芳酰化的活性较好。N-芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。,2、其它芳基乙酸药物,将Indometacin结构中的吲哚环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到了
28、托美丁钠（Tolmetin Sodium）。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为Phenylbutazone的313倍和815倍。人体口服吸收迅速完全，2060 min可达血浆峰浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。,Tolmetin Sodium,依托度酸（Etodolac）含有三环结构，其镇痛消炎作用与Aspirin相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。,Etodo
29、lac,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium,2-( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 苯乙酸钠； 2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium salt， 又名双氯灭痛。,本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。 本品的作用机制比较特别，除抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，尤其是抑制LTB4，这种双重的抑制作用可
30、以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应。此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。,双氯灭痛的合成,双氯灭痛体内的代谢,芳基乙酸的前药,萘丁美酮（Nabumetone，萘普酮） 非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。Nabumetone在体内对COX-2有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。Nabumetone原药的结构与芳基丙酸类的萘普生极为相似。,芬布芬（Fenbufen）,具有-酮酸的结构，在体内代谢，生成
31、联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。Fenbufen也是COX的抑制剂，为长效抗炎药。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小,芬布芬的代谢化学,芳基丙酸类,20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，1966年应用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基的碳原子上引入甲基，得到4-异丁
32、基-甲基苯乙酸，即布洛芬（Ibuprofen），不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。,芳基丙酸类药物的构效关系,Ar为一平面结构芳香环或芳杂环。 羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。 在芳环（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬（Fenoprofen）、
33、酮洛芬（Ketoprofen）、噻洛芬酸(Tiaprofenic acid)、舒洛芬(Suprofen)等,活性均有所加强。,在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F, Cl等，可以加强抗炎活性。这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体或酶的结合。如氟比洛芬（Flubiprofen）和吡洛芬(Piroprofen)，活性均有所加强。,芳丙酸类药物的羧基-位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）异构体的活性高于（R）异构
34、体，如萘普生（S）异构体的活性是（R）异构体的35倍，而布洛芬（S）异构体的活性比（R）异构体强28倍。但目前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。,布洛芬 lbuprofen,2-(4-异丁基苯基)丙酸 （RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid,布洛芬的合成,1,2-苯并噻嗪类,1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（Oxicams），是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药物虽无
35、羧基，但亦有酸性，pKa在46之间。该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。,代表药物有吡罗昔康(Piroxicam )、舒多昔康(Sudoxicam )、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康对环氧合酶-2（COX-2）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物
36、的半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h。,吡罗昔康,舒多昔康,美洛昔康,噻吩昔康 伊索昔康 安吡昔康,吡罗昔康 Piroxicam,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物； 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide。 又名炎痛喜康。,吡罗昔康具有酸性，pKa为6.3，其它昔康类药物的pKa值大都在4-6之间，原因是昔康类药物分子中存在着互变异构，使形式B 较稳定，也有人解释为有一插烯的羧酸。,A B,吡罗昔康的合成,吡罗昔
37、康体内代谢化学,塞利西布 Celebrex,化学名 4-5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基-1H-吡咯-1-基苯磺酰胺 （4-5-（4-5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylbenzenesulfonamide） 。别名celecoxib,塞利西布为一典型的COX-2抑制剂，为根据其COX酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药。非甾体抗炎药物作用的靶点为COX抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的COX异构酶减少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性。因此，它不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。
38、 环氧酶存在两种异构体，即基础性的COX-1和诱导性的COX-2。COX-1和COX-2是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白，分子量在71ku左右。它们都能将花生四烯酸氧化成PGG2，并转化为PGH2，但在其它方面二者有较多区别。COX-1和COX-2属于不同的基因表达。COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量产生。COX-2通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应,COX-1和COX-2的结构,根据构效关系的研究，发现分子中的两个苯核较为重要，特别是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强，若其它取代基时，其活性较低。在另一个苯核的对位应有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强。在分子中易变部位为其五元环。五元环可以为噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基，如罗非西克（Rofecoxib）。,Celebrex的构效关系,Celebrex的合成,Celebrex 的代谢,