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1、第一篇 免疫学基础,什么是免疫？ 什么样的物质参与免疫过程？ 免疫反应是怎么样发生的？ 免疫功能如同一把双刃剑！,免疫的基本过程,抗原,第 一 章,第一节 抗原的概念与性质,一、抗原的概念,抗 原 ( antigen，Ag ) 是一类与淋巴细胞抗原受体( TCR / BCR )结合后,能启动机体免疫系统发生免疫应答,并能与免疫应答产物(Ab / T*)在体内或体外特异性结合的物质。,抗原的两个基本免疫学性质,免疫原性 ( immunogenicity ) 刺激机体免疫系统产生Ab或T*的能力 【即诱导免疫应答 ( response ) 】 抗原性 ( antigenicity ) 与免疫应答产
2、物Ab或T*特异结合的能力 【即参与免疫反应 ( reaction )】,半抗原(hapten) 只有抗原性无免疫原性,完全抗原 同时具有免疫原性和抗原性,半抗原与蛋白质载体结合 转变成完全抗原,青霉素,机体,无应答,青霉烯酸,青霉烯 酸蛋白,抗青霉 素-IgE,致敏状态,过敏性休克,蛋白,初次,降解,大多数人,少数人,产生,再次,外来抗原进入体内 可能产生四种不同的结果,无应答:抗原浓度太低或宿主已经处于耐受状态 抗原特异性体液和细胞免疫应答（正性应答）:宿主此后的一段时间里对该抗原处于免疫状态 超敏反应:抗原特异性免疫应答伴有较强的炎症反应或损伤 诱导免疫耐受（负性应答）:宿主在此后的一段
3、时间里对该抗原处于无反应状态,免疫原（immunogen） 变应原（allergen） 耐受原（toleragen）,（1） 异物性（免疫原性的本质） 种族关系相距越远,免疫原性越强 血缘关系越远,其免疫原性越强,二. 抗原的免疫原性,自身物质 修饰的自身抗原; 隐蔽抗原 结论 凡在个体胚胎发育期间，淋巴细胞从未接触过的有机物质，均是抗原性异物,根据抗原与机体的亲缘关系而分类,1异种抗原（ xenogenic Ag） 类毒素 用0.30.4甲醛溶液处理外毒素，使外毒素脱去毒性，但仍保留原有的抗原性的生物制品,动物免疫血清,2同种异型抗原 ( allogenic Ag ),在同一种属不同个体之间
4、所存在的抗原 血型(红细胞)抗原、组织相容性抗原,3自身抗原（autoantigen） 修饰的自身抗原 隐蔽抗原 角膜蛋白、男子精液等发育过程中的隔离成分。,4. 异嗜性抗原 ( heterophilic antigen ),是指一类与种属无关的存在于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原 异嗜性抗原可能引起免疫病理损伤,链球菌 M12蛋白,抗M12 -抗体,清除 链球菌,心肌 肾小球,风湿热 肾炎,（二）理化形状,1、化学组成 蛋白质 良好抗原 复杂多糖 一般抗原 脂类、核酸及组蛋白 微弱抗原 2. 相对分子量大小 分子量 越大免疫原性越强(10000dal ),3. 结构复杂性 一般多条肽链
5、聚合蛋白比单链蛋白分子复杂，颗粒性抗原（如细胞）比可溶性抗原大而且复杂，因此聚合蛋白和颗粒性抗原免疫原性更强。 4.分子构想与易接近性 (Ag与淋巴细胞抗原受体结合的难易程度) 越理想免疫原性更强,(四)宿主的应答条件与免疫方法 1、宿主的遗传因素 2、宿主的年龄、性别与健康状态 3、免疫方法 抗原剂量 免疫途径 免疫次数 免疫佐剂,（三）完整性,白喉 毒素,注射,马/羊,产生,抗白喉免疫血清 (白喉抗毒素),白喉 抗毒素,注射,白喉 患儿,白喉 痊愈,百日咳 患儿,无疗效,中和作用,专一结合,三、抗原的特异性,1、决定抗原特异性的分子结构基础 抗原决定基(antigenic detemina
6、nt ) 是以一定顺序排列或具有特定空间构像的化学基团，是淋巴细胞抗原受体或抗体识别并特异结合的靶结构，亦称为表位（epitope）,抗原表位的作用,特定表位只能诱导相应的特异性免疫应答,Ag-Da,APC提呈,TCRa-T,Ba,Aba,抗原表位决定免疫反应特异性,Ag-Da,Aba,Aga-Aba,Aga失活,TCRa-T,Ta活化,杀伤,Aga-细胞,2、抗原表位的影响因素 大小 517个氨基酸残基 位置 抗原分子表面 分子内部化学基团 经抗原提呈细胞(APC)加工或暴露于分子表面后可成为抗原表位 结构特点 特定氨基酸顺序和空间构像,抗原特异性由抗原表位中化学基团的特性、数目、位置和空间
7、构像作为物质基础，天然抗原的特异性由一定数目的抗原表位共同表现,化学基团特性对抗原特异性的影响,三、抗原表位的类型,按结构特点分类 顺序表位 ( sequential epitope ) 线性表位 ( linealr epitope ) 由氨基酸序列 决定其特异性,构象表位 (conformational epitope ) 由空间构象决定其特异性,2. 按功能特点分类 功能性表位 位于分子表面, 易被BCR或抗体结合,隐蔽性表位 位于分子内部，暴露于表面或APC处理后可成为功能性表位,T 细胞表位与 B 细胞表位,T 细胞表位与 B 细胞表位,T 细胞表位与 B 细胞表位,4、抗原结合价 (
8、 antigenic valence ) 能与抗体结合的功能性表位的数目 半抗原(1个表位) 1 价 天然抗原 多价,不同抗原之间含有的相同或相似的抗原表位，称为共同抗原表位 某些抗原除与其相应的抗体发生特异性反应以外，还能与其它抗体发生的反应称为交叉反应。,5、共同抗原表位与交叉反应,第二节,抗 原 的种类,一根据抗原与机体的亲缘关系而分类,1异种抗原（ xenogenic Ag） 类毒素 用0.30.4甲醛溶液处理外毒素，使外毒素脱去毒性，但仍保留原有的抗原性的生物制品,动物免疫血清,2同种异型抗原 ( allogenic Ag ),在同一种属不同个体之间所存在的抗原 血型(红细胞)抗原、
9、组织相容性抗原,3自身抗原（autoantigen） 修饰的自身抗原 隐蔽抗原 角膜蛋白、男子精液等发育过程中的隔离成分。,二. 根据产生抗体时需否Th细胞参与分类 胸腺依赖抗原 ( thymus dependent antigen,TD-Ag ) 天然蛋白，有B表位和T表位 胸腺非依赖抗原 ( thymus independent antigen, TI-Ag ) 多糖类，只有B表位,1. 根据抗原的基本属性： 完全抗原、半抗原 2. 根据抗原的化学组成分类： 蛋白质、糖蛋白、脂多糖、多肽、核蛋白抗原等,三其它抗原分类方法,3. 根据抗原的获得方式分类： 天然抗原、人工合成抗原 借助基因重组
10、和化学合成而获得的抗原 可选择性获得有效抗原成分；可增加天然抗原所不具备的成分；有利于避免不利反应；有利于大规模工业生产 内源性抗原、外源性抗原,内源性抗原、外源性抗原 内源性抗原 (endogenous antigen ) 指在抗原提呈细胞内新合成的抗原 由CD8T细胞的TCR识别 外源性抗原 ( exogenous antigen ) 指来源于细胞外的抗原 由CD8T细胞的TCR识别,医学上重要的抗原,第三节,1、病原微生物,细菌抗原包括 表面抗原 菌体抗原 鞭毛抗原 这些抗原可以做为微生物鉴定、分型的依据，在菌苗制备上也有重要意义,一、异种抗原,2. 细菌外毒素和类毒素,外毒素 外毒素为
11、蛋白质，有很强的抗原性，能刺激机体产生相应的抗体 类毒素 外毒素经0.3 %0.4 %甲醛处理后，丧失毒性作用而保留原有抗原性，即成类毒素。 白喉类毒素、破伤风类毒素,3. 动物免疫血清,抗毒素 可提供特异抗毒素抗体，该种抗体能与体内相应的外毒素结合，具有防治疾病的作用。 作为异种蛋白质可刺激机体产生抗体，可能引发型超敏反应。 在使用此类生物制剂之前，必须做皮肤过敏试验,4. 异嗜性抗原 ( heterophilic antigen ),是指一类与种属无关的存在于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原 异嗜性抗原可能引起免疫病理损伤,链球菌 M12蛋白,抗M12 -抗体,清除 链球菌,心肌 肾小
12、球,风湿热 肾炎,（一）ABO血型抗原 ABO血型抗体为天然抗体,二、同种异型抗原,（二）Rh血型抗原 不存在Rh抗原的天然抗 体，被动免疫产生,(三)组织相容型抗原,组织相容性 (histocompatibility) 在进行组织器官移植时,受者与供者组织器官相互接受的程度 组织相容性抗原 (histocompatibility Ag) 代表动物个体细胞特异性的蛋白分子 主要组织相容性抗原 ( major histocompatibility Ag, MHA ) 器官移植时,在异体内能引起快而强烈排斥应答的抗原,基本概念 试验 1 小鼠组织移植试验,试验2 小鼠骨髓移植试验,1.放射线照射乙
13、鼠 破坏其骨髓 (免疫缺陷小鼠) 2.骨髓移植,结果 移植物抗宿主病 (GVHD) 或 免疫重建,主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex, MHC ) 编码主要组织相容性抗原的基因群 人类白细胞抗原( human leukocyte Ag , HLA ) HLA抗原 指HLA复合体的编码产物 HLA复合体 代表一组密切连锁的基因群,第一节,HLA复合体,1. HLA基因复合体 定位：第6号染色体短臂（6p21,31） 分成三类基因区： 类基因：经典：B、C、A位点 非典型：E、F、G位点等 类基因：经典：DP、DQ、DR位点 非典型：DN、DM
14、、DO位点等 类基因： C4、C2、B因子、TNF、HSP70等,位置 第6号染色体短臂6p21.32-22.2, 全长 3.6Mb 基因座位 224个 表达基因 功能基因128, 非表达基因 假基因96,HLA复合体概况,HLA-类基因座位 122个; 功能基因 41个 HLA-类基因座位 34个; 功能基因 16个 HLA-类基因座位 62个; 功能基因 58个,HLA等位基因数及其抗原特异性(2006.7),等位基因排列组合数 506 851 276 3 559 34 81 23 126 1.610 18,HLA复合体遗传特点 共显性单元型 复等位基因及连锁不平衡遗传,个体HLA复合体遗
15、传特征,单元型( haplotype ) 连锁在同一条染色体上不同座位等位基因的特定组合(完整遗传单位) 基因型( genotype ) 来自父母的2个对等单元型(2条染色体)组合 表型( phenotype ) 1个个体由基因型表达的特异性状(抗原型),单元型 A2Cw2B13 A9Cw1B8 基因型 A2A9Cw1Cw2B8B13,A2 Cw2 B13,A9 Cw1 B8,父本 母本,表型(抗原型) (显隐性 A2Cw2B13A9Cw1B8 ) 共显性 A2A9Cw1Cw2B8B13,两个体基因型与表型完全相同，但单元型不同,HLA个体遗传特征,共显性(co-dominance)单元型遗传
16、 每一个体来自父与母的两个HLA单元型均为显性基因,群体 HLA 复合体遗传特征,1. HLA复合体具有高度多态性 多态性 ( polymorphism ) 多基因座位,同一座位上有多个(3)等位基因 HLA多态性表现 个体 多基因座位,每一座位有2个等位基因 群体 复等位基因( 每一座位有多个等位基因 ) 2. 出现基因连锁不平衡的遗传现象 显示人种和地理族(ethnic group)特点,1 HLA-I 类分子结构,链 约长325aa 胞外区 1,2,3 1和2 ( V区 ) 抗原肽结合凹槽 3 与2-m结合,稳定结构；T细胞CD8识别结合区 2-m 长100aa, 环状结构,2. HLA
17、抗原,HLA-类分子结构,链 约230aa 胞外区 1,2 链 约220aa 胞外区 1,2 1 和1 ( V区 ) 表现多态性 抗原肽结合区 2 和2 Th 细胞 CD4 分子识别结合区,抗原提呈细胞 (APC) 内的MHC分子选择结合特定的抗原肽并提呈给TCR识别,HLA分子抗原肽复合物,抗原肽的结构特征,锚定残基 ( anchor residue ) 抗原肽的专司和MHC分子结合的特定氨基酸残基 锚定位 ( pocket ) MHC分子抗原结合槽中与抗原肽的锚定残基结合的特定氨基酸残基,与HLA-类分子结合的抗原肽举例,HLA-I结合抗原肽,HLA-II结合抗原肽,HLA提呈抗原肽的特性
18、,相对选择性 包容性,共同基序 ( consensus motif ) 能够和同一类MHC分子结合的抗原肽的显示共同特征的氨基酸序列,3. HLA抗原的医学意义,必须进行供受者间的HLA分型(typing)和交叉配型(cross-match) 交叉配型 HLA-类抗原 HLA A、B抗原配型 HLA-类抗原 HLA DR 抗原配型,(1)HLA抗原与器官移植,(2) HLA分子的异常表达和临床疾病,表达减弱或缺失 肿瘤细胞类分子表达往往减弱甚至缺失 表达的诱导产生 原先不表达HLA 类分子的上皮细胞，可被诱导表达类分子 例 委琐性胃炎中的胃壁细胞等,（3）HLA基因和疾病关联,阳性关联 带有某
19、特定HLA抗原的个体易患某一疾病 例 HLA-B27+ 易患强直性脊髓炎(AS) 阴性关联 带有某特定HLA抗原的个体对某一疾病有较强抵抗力 例 HLA-B53+ 不易患疟疾,强直性脊髓炎(AS),HLA-B27有7种亚型 可能有5个亚型与AS相关 与AS相关的B27亚型分子 第67位是Cys 第71位是Lys 第97位是Asp 可能与提呈Ag肽有关,HLA与某些疾病关联,例 亲子鉴定 已知孩子母亲, 鉴定“假设父亲”是否为生父 先确定孩子的来自父亲的HLA基因 若“假设父亲”不带此基因,排除他为生父 若“假设父亲”带有此基因,则不排除他为生父,(4) HLA是法医学身份鉴定的依据,HLA-和
20、抗原结构、组织分布和功能特点,1. 隐蔽的自身抗原 眼晶状体、葡萄膜色素抗原,三、自身抗原,2. 修饰的自身抗原,1. 肿瘤特异性抗原 TSA 存在于某些肿瘤细胞，不存在于正常细胞或其它肿瘤细胞的抗原,四、肿瘤抗原,2. 肿瘤相关性抗原 TAA 正常细胞中微量表达，癌变时含量显著增加 肿瘤-胚胎抗原 病毒诱变的肿瘤抗原,五. 超抗原（superantigen，SAg）,概念 超抗原是只需要极低浓度即能高比率地选择激活某些亚型的T细胞克隆，产生极强免疫应答的抗原,以完整蛋白分子形式由APC递呈给T细胞 具有双结合功能 能同时与MHC- 及TCR- V结合 非特异性结合在普通抗原结合区外,生物学意
21、义 毒性作用及诱导炎症反应 自身免疫病 免疫抑制 抗肿瘤,第四节,佐剂,免疫佐剂 adjuvant,佐剂属非特异性免疫增强剂，当其与抗原同时或预先注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型，但是它在作用过程中不改变抗原特异性。它在机体免疫反应中所起到的作用类似于化学反应过程中的催化剂。,化合物 包括氢氧化铝、明矾、矿物油、弗氏佐剂、人工合成的多聚肌苷酸：胞苷酸（polyI：C）、脂质体以及免疫刺激复合物等 生物制剂 经处理或改造的细菌及其代谢产物，如卡介苗、短小棒状杆菌、百日咳杆菌，以及霍乱毒素B亚单位、革兰阴性菌细胞壁成分脂多糖（LPS)和类脂A、源于分枝杆菌的胞壁酰二肽等；
22、 细胞因子及热休克蛋白等,种类,弗氏不完全佐剂： 石蜡油+羊毛脂+抗原 弗氏完全佐剂： 石蜡油+羊毛脂+抗原+灭活卡介苗,佐剂的作用机制,改变抗原的物理状态，延缓抗原降解和排除，从而更有效地刺激免疫系统 刺激单核/巨噬细胞系统，增强其处理和提呈抗原的能力 刺激淋巴细胞增殖和分化,佐剂的应用,增强特异性免疫应答，用于预防接种及制备动物抗血清 作为非特异性免疫增强剂，用于抗肿瘤与抗感染的辅助治疗,抗原在医药学实践中的应用,疾病的诊断与辅助诊断 疾病的治疗 疾病的预防,小 结,一. 重要概念 完全抗原，半抗原，超抗原，抗原表位，交叉反应，异嗜性抗原，TD-Ag, TI-Ag， 二. 抗原的重要特性 1.免疫原性 抗原表位与TCR/BCR结合诱发免疫应答 本质 异物性 影响因素 理化性质, 宿主因素, 免疫方法,2.特异性 由抗原表位决定 抗原表位的类型 抗原表位的作用 一个抗原表位结合一个T/B细胞克隆诱发一种免疫应答 一个抗原表位与一种抗体结合 3.自身抗原、异嗜性抗原的医学意义,