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1、肝的生物化学,Biochemistry in Liver,第17章,肝是人体最大的实质性器官； 肝也是体内最大的腺体； 肝具有复杂多样的生物化学功能。,肝的组织结构和化学组成特点:,肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应; 肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道; 肝具有丰富的肝血窦; 肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。,独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能,肝系多种物质代谢之中枢 生物转化作用 分泌作用（分泌胆汁酸等） 排泄作用（排泄胆红素等）,第一节 肝在物质代谢中的作用,Function of Liver in
2、Material Metabolism,作用：,一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官,维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,回顾：肝内主要进行那些糖代谢途径？,糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解途径 糖的有氧氧化 磷酸戊糖途径,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,饱食状态：,肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出,肝糖原分解,以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,饥饿状态：,空腹状态：,二、肝在脂类代谢中占据中心地位,作用：,在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,脂肪酸的氧化； 脂肪酸的合成及酯化； 酮体的生成； 胆固醇的合成
3、与转变； 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)； 脂蛋白的降解 (LDL),回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收,分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需,肝内脂酸的代谢,肝一方面调节脂酸氧化与酯化的关系，另一方面调节乙酰CoA进入三羧酸循环氧化分解与合成酮体的关系。,内质网中的酯化作用 线粒体内的氧化作用,饱食后合成甘油三酯、 胆固醇 、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用； 合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”； 肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量的3/4以上。,合成,脂肪酸的氧化分解； 肝是降
4、解LDL 的主要器官； 肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径； 肝是体内胆固醇的重要排泄器官。,分解,运输,合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT； apo C是毛细血管内皮细胞LPL的激活剂； 肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。,肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用,肝是合成胆固醇最活跃的器官，是血浆胆固醇的主要来源； 胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径； 肝也是体内胆固醇的主要排泄器官； 肝对胆固醇的酯化也具有重要作用。,三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃,肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。,肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质； 肝
5、还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。,肝在血浆蛋白质代谢中的作用,肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。,肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。 肝还可将氨转变成谷氨酰胺。,肝也是胺类物质的重要生物转化器官,肝在氨基酸代谢中的作用,肝的另一重要功能是解氨毒。,四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢,肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。,脂溶性维生素的吸收； 维生素的储存：肝是Vit A、E、K和B12的主要储存场所； 维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、Vit D结合蛋白的合成； 维生素的转化：,Vit D3 25-(OH)-Vit D3 B族维生素辅
6、酶或辅基的组成成分,五、肝参与多种激素的灭活,激素的灭活 (inactivation): 激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,主要方式：生物转化作用,第二节 肝的生物转化作用,Biotransformation Function of Liver,一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制,（一）生物转化的概念,机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。,非营养物质: 既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。,非营养物质,生物转化的对象,肝是生物转化的主要器官
7、； 肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。,生物转化的主要场所,（二）生物转化的意义,生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)，或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。 通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。,肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,二、肝的生物转化包括两相反应,第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应,有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。 有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即
8、第二相反应，才能最终排出。,生物转化反应的特点,转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。 反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。 解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）。,（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应,加单氧酶系是一个复合物，至少包括两种组分：一种是细胞色素P450 (血红素蛋白)；另一种是NADPH-细胞色素P450还原酶(以FAD为辅基的黄酶)。 该酶催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH还原成水。故
9、该酶又称羟化酶或混合功能氧化酶(mixed function oxidase, MFO)。,.加单氧酶系是氧化异源物最重要的酶,产物：羟化物或环氧化物 举例：,苯胺,对氨基苯酚,意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。,维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25,(OH)2D3 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质,黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2, 3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。,多环芳烃的 生物转化过程,.单
10、胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类,单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)存在于线粒体内。 催化的反应：催化蛋白质腐败作用等产生的胺类物质以及一些肾上腺素能药物（如5-HT、儿茶酚胺等)氧化脱氨基生成相应的醛类。,.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸,存在部位：胞液中,催化的反应:,醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸,肝微粒体乙醇氧化系统 （microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）,MEOS是乙醇-
11、P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。 乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NADPH的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，引发肝损伤。,ADH与MEOS之间的比较,硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。有些可能是前致癌物。 这些化合物分别在微粒体硝基还原酶(nitroreductase)和偶氮还原酶(azoreductase)的催化下，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。,（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶,肝细胞
12、的胞液与内质网中含有多种水解酶类，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。,（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶,乙酰水杨酸的生物转化过程：,凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。,葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。,（四）结合反应是生物转化第二相反应,结合对象：,结合物：,1.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应,葡糖醛酸基的直接供体,尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA),催
13、化酶:,葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT),2.硫酸结合也是常见的结合反应,硫酸供体：3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸( PAPS),催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase),举例：,主要转化对象：芳香胺类,3.乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式,催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase),4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应:主要参与对致癌物、环境污染物、抗肿瘤药物以及内源性物质的转化。,结合对象：卤代、环氧化物 催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transfera
14、se, GST),.甲基化是代谢内源化合物的重要反应,甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM),结合对象：含羧基化合物,6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化,三、生物转化作用受许多因素的调节和影响,年龄对生物转化作用的影响很明显; 某些生物转化反应有明显的性别差异; 营养状况对生物转化作用亦产生影响; 疾病尤其严重肝病也可明显影响生物转化作用; 遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性。,（一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响,（二）许多异源物可诱导生物转化的酶类,许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他异源物的生物转化。 由于多种
15、物质在体内转化常由同一酶系的催化，因此同时服用多种药物时可出现药物之间对同一转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的生物转化作用相互抑制，可导致某些药物药理作用强度的改变。 此外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营养物质。,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,Metabolism of Bile and Bile Acids,(肝细胞分泌),(肝胆汁经胆囊浓缩),一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁,胆汁的主要有机成分：,两种胆汁的百分组成和部分性质,胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。,二、胆汁酸有游离
16、型、结合型及初级、次级之分,游离胆汁酸(free bile acid),结合胆汁酸(conjugated bile acid),胆汁酸按结构分：,游离胆汁酸,例：胆酸,结合胆汁酸,初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。 次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。,胆汁酸按来源分：,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,三、胆汁酸的生理功能,胆汁酸的立体构型亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强
17、的界面活性，成为较强的乳化剂。,（一）促进脂类的消化与吸收,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。 胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。 胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值 101）。,（二）维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出,四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。,部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇 胆汁酸的合成反应：包括胆固醇核的羟化、侧链缩短
18、和加辅酶A等多步反应 限速酶：胆固醇7-羟化酶,（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成,胆固醇(27C),7-羟化胆固醇,初级胆汁酸(24C),结合型初级胆汁酸,7-羟化酶,过程：复杂,胆固醇7-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶，而HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的关键酶，两者均系诱导酶，同时受胆汁酸和胆固醇的调节。 肝细胞通过这两个酶的协同作用维持肝细胞内胆固醇的水平。,胆汁酸代谢的调节,（二） 次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成,部位：小肠下段和大肠 过程：,（三）胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝
19、新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。,胆汁酸肠肝循环的概念:,胆汁酸的肠肝循环过程,在于可使有限的胆汁酸库(bile acid pool)存(约35克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。,胆汁酸肠肝循环的生理意义,机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库(bile acid pool)。,第四节 胆色素的代谢与黄疸,Metabolism of Bile Pigment and Jaundice,胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素(bil
20、iverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen) 和胆素(bilin)等。 胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。,胆红素空间结构示意图,胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质, 易自由透过细胞膜进入血液。,体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 正常人每天可生成250350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。,一、胆红素主要源于血红素的降解,（一）胆红素主要源于衰老红细胞的破坏,（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素的生成,肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。,过程：,部
21、位：,胆红素的生成过程:,血红素加氧酶(HO)有3种同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。,HO-1是迄今所知的诱导物最多的诱导酶 ，受血红素和氧化应激等许多因素的诱导合成； HO-1诱导因素的多样性是细胞重要的保护机制。,胆红素的这种抗氧化作用通过胆绿素还原酶循环(biliverdin reductase cycle)实现：胆红素氧化成胆绿素，后者再在分布广、活性强的胆绿素还原酶催化下，利用NADH或NADPH再还原成胆红素。胆绿素还原酶循环可使胆红素的作用增大10000倍。,胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。,二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输,一方
22、面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力； 另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。,运输形式：胆红素-清蛋白复合体,意义:,竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。,过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)或核黄疸(kernicterus)。,四、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管,（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取,胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞； 胆红素在胞浆与配体蛋白(蛋白或蛋白)结合，胆红素-Y蛋白或胆红
23、素-Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。,（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素,部位：滑面内网质 反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸, UDPGA) 催化酶：葡糖醛酸基转移酶 产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。 意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。,葡糖醛酸胆红素的生成:,胆红素葡糖醛酸二酯的结构:,两种胆红素理化性质的比较,结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。 肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程。多耐药相
24、关蛋白2(MRP2)是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白; 胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。,（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素,四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素,（一）胆素原是肠菌作用的产物,经肝细胞转化生成的葡糖醛酸胆红素随胆汁进入肠道，在回肠下段和结肠的肠菌作用下，脱去葡糖醛酸基，并被还原生成d-尿胆素原(d-urobilinogen)和中胆素原(mesobilirubinogen，i-urobilinogen)。后者又可进一步还原生成粪胆素原(stercobilinogen，l-urobilinogen)，这些物质统称为胆素原。 大部分胆素原随粪便排出体外，在肠
25、道下段，这些无色的胆素原接触空气后分别被氧化为相应的d-尿胆素 (d-urobilin)、i-尿胆素(i-urobilin)和粪胆素(stercobilin，l-urobilin)，三者合称胆素。,结合胆红素,胆素原,肠 菌,葡糖醛酸,还原,胆素,胆素原生成过程：,游离胆红素,胆素原与胆素的生成反应,（二）少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环,肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。,胆素原的肠肝循环的概念：,胆素原肠肝循环的过程,五、高胆红素
26、血症及黄疸,正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。 4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。 高胆红素血症（hyperbilirubinemia)：体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。,（一）正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡,（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分,体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素均可引起血浆胆红素含量增多，称为高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。 胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸(
27、jaundice)。,当血浆胆红素浓度超过34.2mol/L(2mg/dl)时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称为显性黄疸。 若血浆胆红素升高不明显，在12mg/dl之间时，肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为隐性黄疸(jaundice occult)。,临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：,溶血性黄疸 (hemolytic jaundice) 肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice) 阻塞性黄疸(obstructive jaundice),1溶血性黄疸,溶血性黄疸(hemolytic jaundice)，又称为肝前性黄疸(prehepat
28、ic jaundice)。 属于高未结合型胆红素血症。 此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在单核-吞噬细胞系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。,2肝细胞性黄疸,肝细胞性黄疸 (hepatocellular jaundice) 又称为肝原性黄疸(hepatic jaundice)。 由于肝细胞功能受损，造成其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致的黄疸。,3阻塞性黄疸,阻塞性黄疸(obstructive jaundice)，又称为肝后性黄疸(posthepatic jaundice)。 此类黄疸是由于各种原因引起的胆管系统阻塞，胆汁排泄障碍所致。,各种黄疸时血、尿、粪胆色素的改变,各型黄疸的比较,