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1、多发性骨髓瘤的诊断及疗效判定,1. 流行病学 2. 病因及发生机制 3. 临床表现 4. 临床检测 5. 诊断与分期 6.疗效判断及CR的意义,MM的发病率,UpToDate Web site. Clinical and laboratory manifestations of MM.http:/ A&selectedTitle=280. Accessed February 2, 2007.,MM患者的年龄分布 -2010 年欧洲的一项研究结果显示,男性多于女性 （1.5 倍） 中位诊断年龄: 男性62岁， 女性61岁 年龄40 岁 ： 97%-99%,1. 流行病学 2. 病因及发生机制 3
2、. 临床表现 4. 临床检测 5. 诊断与分期 6. 治疗策略 7. 疗效判断及CR的意义,浆细胞的来源,浆细胞 在免疫系统的作用,抗原,抗原受体,T辅助细胞,细胞因子,记忆细胞,浆细胞,恶性浆细胞（骨髓瘤细胞）的发生,IL-6,粘附因子,免疫球蛋白的分类,主要分为：lgG 型、lgM型、 lgA 型、lgD型、 lgE型。,轻链,基础结构,重链,轻链,轻链,1. 流行病学 2. 病因及发生机制 3. 临床表现 4. 临床检测 5. 诊断与分期 6. 治疗策略 7. 疗效判断及CR的意义,多发性骨髓瘤的临床表现,单克隆蛋白分泌,骨髓瘤细胞浸润,细胞因子释放,骨质破坏,无功能性免疫球蛋白免疫缺陷
3、,感染,溶骨性改变,骨痛,贫血,神经系统症状,高钙血症,肾功能衰竭,高粘血症,淀粉样变性,1. MMC的增生和浸润,贫血：骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞因子的抑制效应所引起。 出血：巨核细胞系统受抑。15%-30%有出血过多或瘀斑。 骨痛、病理性骨折：骨髓瘤细胞向外浸润,侵犯骨骼，导致骨痛。MMC在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活破骨细胞，导致溶骨病变。 神经系统症状: 中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓; 外周神经系统症状：感觉异常、麻木等,2. M蛋白引起的症状,骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。 反复感染 淀粉样变性 肾脏损害 高粘滞综合征 高钙血
4、症,主要临床表现Crab,1. 流行病学 2. 病因及发生机制 3. 临床表现 4. 临床检测 5. 诊断与分期 6. 治疗策略 7. 疗效判断及CR的意义,血常规,全血细胞计数（CBC） 白细胞计数（WBC） 白细胞分类 血细胞比容 血红蛋白 血小板计数 红细胞沉降率（ESR） 血浆粘度（PV）,血清钙水平 血清总蛋白、白蛋白 血清肌酐、血尿素氮（BUN）肾功能 乳酸脱氢酶（LDH）肿瘤负荷 C反应蛋白（CRP）与IL-6相关，非感染、炎症增高时提示预后不良 2微球蛋白（2M）细胞表面蛋白，其血清水平反应疾病程度，是重要的预后指标,血液生化检查,M蛋白的鉴定,血清蛋白电泳（SPE）,免疫固定
5、电泳（IFE）,免疫球蛋白和轻链定量,血清游离轻链检测（定量、比值）,尿游离轻链的检测,本-周（Bence-Jones）蛋白试验,血清和尿蛋白电泳 血清蛋白电泳（SPE）是MM的标准检测方法。由于尿液可以浓缩许多倍，因此检查游离轻链时尿蛋白电泳（UPE）比SPE灵敏。80%的MM患者可发现M蛋白,Albumin,Tracing of serum protein electrophoresis - normal,1,2,Albumin,Tracing of serum protein electrophoresis - abnormal,Stained gel image,M spike,2,1
6、,Normal SPE.,SPE and IFE of a serum IgG monoclonal protein.,蛋白电泳存在的问题,M蛋白浓度太高时可能不准确 不能把单纯M蛋白与正常免疫球蛋白分开 非分泌型MM 轻链型: 24h尿轻链总量意义更大 其他浆细胞病：AL淀粉样变性、LCDD,Serum free light chain immunoassay,Exposed surface,Hidden surface,Light chain,Heavy chain,antibody,target,Exposed surface,Lambda,Kappa,Sensitivity of as
7、says for serum FLC quantitation with error bars indicating the different claimed limits.,Katzmann, Clin Chem 2002; 48: 1437 - 1444,sFLCs published normal range,0.1,1,10,100,1000,10000,100000,0.1,1,10,100,1000,10000,100000,Serum Kappa FLC (mg/L),Serum Lambda FLC (mg/L),Normal sera,Renal impairment (n
8、on-MG),Bradwell, Lancet 2003; 361: 489-491,6,12,18,24,Time (months),Serum FLC (mg/L),0,50,000,5,000,250,100,10,500,Urine FLC (mg/L),50,000,5,000,2,000,1,000,10,30,Serum FLC,Urine FLC,serum,urine,Normal range:,Overflow proteinuria,Renal impairment,Serum and urine FLCs during the development of LCMM,s
9、FLCs in LCMM and NSMM,Drayson Blood 2001; 97: 2900 2902,Normal sera,Kappa LCMM,Lambda LCMM,NSMM,0,40,80,120,160,200,0,40,80,120,160,200,240,280,320,Time from presentation (days),Serum Lambda FLC (mg/L),30,40,50,60,70,IgG (g/L),IgG,Lambda FLC,Intact Ig MM: Monitoring treatment response,Lambda NR,Chem
10、otherapy,Normalisation of sFLCs prior to PBSCT in MM is a good indication of subsequent complete response after treatment. (Courtesy of G Tricot).,AL Amyloidosis,0.1,1,10,100,1000,10000,100000,0.1,1,10,100,1000,10000,100000,Serum Kappa FLC (mg/L),Serum Lambda FLC (mg/L),Normal sera,Kappa LCMM,Lambda
11、 LCMM,NSMM,AL amyloid,Lachmann H. et al. BJH 2003; 122 :78-84,骨穿刺及活检,穿刺 -需要多部位穿刺 -以最高计数为依据 -骨髓浆细胞比例与M蛋白不成比例 -有诊断价值 -无疗效判断价值（除非获得CR，不需要定期复查） -如果考虑疾病母细胞化，应该骨穿刺 -免疫表型对预后的意义,活检 -对非分泌型诊断意义较大 -获得CR后确认 -骨损伤部位的活检 -免疫组化：CD56、CD38、CD138、等表达,骨穿刺及活检,骨髓瘤的细胞遗传学,常用的遗传学技术：染色体G显带技术、FISH技术等,染色体：超二倍体、亚二倍体是影响MM疗效反应和生存期
12、的重要因素。 荧光原位杂交（FISH）检测高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、 del(17p)、1q+ 中期细胞遗传学检出13q-也是高危因素之一,指导治疗策略制定并提示预后,1. 流行病学 2. 病因及发生机制 3. 临床表现 4. 临床检测 5. 诊断与分期 6. 治疗策略 7. 疗效判断及CR的意义,多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准,中国MM诊治指南（2008年） -最低诊断标准 （同时符合下列二项）, 骨髓单克隆浆细胞10%或虽10%但证实为克隆性和（或）活检为浆细胞瘤且血清和（或）尿出现单克隆M蛋白； 如未检测出M蛋白，则需骨髓单克隆浆细
13、胞30%和/或活检为浆细胞瘤 骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项）,中国MM诊治指南（2011年） -有症状或无症状MM诊断标准,有症状MM诊断标准: 符合MM的诊断标准。 出现任何ROTI。,无症状MM诊断标准: 符合MM的诊断标准。 没有任何ROTI的症状与体征,关于诊断标准,血/尿M蛋白：无血、尿M蛋白量的限制，大多数病例IgG30g/L或IgA20g/L或24h尿轻链1g，但有些有症状MM患者低于此水平 骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤：单克隆浆细胞通常10%，但未设定最低阈值，因为约5%有症状MM患者骨髓浆细胞10%，但诊断不分泌型骨髓瘤时需要浆细胞10%，单克隆浆细胞需要行免疫组织化学
14、染色证实或轻链限制性表达 出现骨髓瘤相关器官或者组织损害（CRAB）：高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨损害 有症状MM最重要的标准是确定终末器官的损害，包括：贫血、高钙血症、溶骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染,*校正血清钙(mmol/L)=血清总钙(mmol/L)-0.025血清白蛋白浓度(g/L)+1.0 或校正血清钙(mg/dl)=血清总钙(mg/dl)-血清白蛋白浓度(g/L)+4.0,多发性骨髓瘤D-S分期系统（ Durie/Salmon 分期）,Durie BGM, Salmon SE ,Cancer 1975;36(9): 842-854,Durie/Salmo
15、n plus 分期,ISS(International Staging System)分期,II期分两类：血清2-M=3.5-=5.5mg/L,无论白蛋白水平如何 Greipp PP, Miguel JS ,et al JCO 2005;23(15):3412-3420,mSMART2.0危险分层,1. 流行病学 2. 病因及发生机制 3. 临床表现 4. 临床检测 5. 诊断与分期 6.疗效判断及CR的意义,MM疗效评价标准,SWOG（西南肿瘤协作组 ) EBMT （欧洲骨髓移植协作组 ） IMW（国际骨髓瘤工作组）,MM 疗效评价标准: 改良SWOG标准,MM 疗效评价标准: Blad 标
16、准,nCR：血、尿M蛋白消失（血清蛋白电泳）,MM 疗效评价标准: Blad 标准,MM 疗效评价标准: Blad 标准,IMW统一疗效标准,sCR 在CR基础上，1、血清游离轻链（FLC）比值正常。2、及骨髓内无克隆性浆细胞（免疫组化或免疫荧光证实） CR 1、血清和尿M蛋白阴性（免疫固定电泳证实）2、无任何软组织浆细胞瘤的表现。 3、骨髓内浆细胞 5% VGPR 1、血清蛋白电泳M蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性； 或1、血清M蛋白下降 90。2、尿M蛋白 0.1g/24h PR 1、血清M蛋白降低 50， 24h尿M蛋白的降低 90%或 0.2g/24h. 2、如果血、尿M蛋白不可测定（血M
17、蛋白 10g/L；24h尿M蛋白 0.2g），要求血清单克隆游离轻链与非单克隆游离轻链之间的差值缩小 50 3、如果血、尿M蛋白和血清游离轻链（单克隆游离轻链 10mg/L）都不可测定时，而骨髓浆细胞比例30，则要求骨髓内浆细胞数目减少 50 4、除了上述标准外，如果存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小 50,IMW统一疗效标准,SD 不符合CR、VGPR、PR、PD标准者 PD 符合下列一项或几项： 1、血清M蛋白增加 25%或绝对值增加 5g/L 2、尿M蛋白增加 25%或绝对值增加 200mg/24h 3、若血尿M蛋白水平不可检测时：单克隆和非单克隆游离轻链水平之间的差异增加 25
18、%，绝对值增加应 10mmol/L 4、骨髓浆细胞百分比绝对值增加 10% 5、明确出现新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增加 6、出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症（校正后的血清钙 11.5mmol/L或2.65mmol/L）,IFM： CR + VGPR 影响疗效,100,IFM-90,5年OS 72%- CR or VGPR 39%- PR 0% -PR,Attal, et al. Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146 Harousseau JL, Moreau P. J Clin Oncol, 2009,2
19、7（34）：5720,668 例病人接受Total Therapy 2 方案治疗 以严格的CR判定标准，取得CR者有更长的4年OS及EFS 但是，PR与 PR之间的结果无显著差异,Tricot, G et al. ASH Abstract 936, 2004.,TT2:CR的重要性,ASCT后治疗反应与生存密切相关（长期随访）,西班牙GEM和PETHEMA研究344例1989-1998年间ASCT治疗的患者 中位随访长达12.5年（至2010.2） CR者的PFS和OS均优于nCR(P=0.002和P=0.01)和VGPR(P=0.003和P=0.0001)者，而nCR和VGPR者间的PFS(
20、P=0.9)和OS(P=0.2)无差别 获得CR者12年的生存高达35%，而nCR、VGPR和PR者分别为22%、16%和16% 各组的中位PFS分别为47、30、27和23个月，OS为91、56、55和43个月 OS和PFS平台出现在11年后 35%CR组患者和11%nCR+VGPR+PR患者17年仍生存；其中CR组无复发，后者2例复发 取得CR是生存率最重要的预后因素 CR患者有“治愈”的可能,ASH Annu Meet Abstr 2009;114(22):1811 Blood,2011,118:529-535,Harousseau, J.-L. et al. Blood 2010;11
21、6:3743-3750,VISTA：CR与TTP和TNT相关,TTP：至疾病进展时间, TNT：至下次治疗时间，,1175例老年患者分析：新药治疗获得CR与PFS和OS密切相关,Gay F et al. Blood 2011;117:3025-3031,Survival curves according to response in patients older than 75 years. (A) PFS in patients older than 75 years achieving CR, VGPR, and PR. (B) OS in patients older than 75 y
22、ears achieving CR, VGPR, and PR.,GISMM-2001 MP vs MPT/331例, the Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hematology Oncology (HOVON) MP vs MPT/344例, and the GIMEMA MM0305 VMP vs VMPT-VT phase 3 trials/511例,PFS,OS,Landmark analysis of PFS,Landmark analysis of OS,IFM99 2005/01: 诱导治疗后获得VGPR与PFS相关,More
23、au P et al. Blood 2011;117:3041-3044,Achievement of VGPR after induction therapy versus no therapy; achievement of VGPR after induction versus after high-dose therapy; achievement of VGPR after induction in VAD and bortezomib-dexamethasone arms versus no induction; ISS stages 2 and 3, bortezomib-dex
24、amethasone induction versus VAD; poor-risk cytogenetics, bortezomib-dexamethasone induction versus VAD; achievement of VGPR after induction in ISS stages 2 and 3 versus no induction; achievement of VGPR after induction in poor-risk cytogenetics versus no induction.,目前CR的定义,Harousseau, J.-L. et al. B
25、lood 2009;114:3139-3146,各种检查方法的比较,Harousseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146,sCR的临床意义,1NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V1. 2011 2.Jagannath S. Clin Lymphoma Myeloma. 2007;7(8):518-523. 3. Dispenzieri A, et al. Blood. 2006;107(8):3378-83. 4. Durie BG, et al. Leu
26、kemia. 2006 Sep;20(9):1467-73.,sCR患者总体生存期更长,欧洲骨髓瘤网络：多参数流式细胞检测(MFC),Haematologica,2008,93:431,免疫学反应(IR)较CR/sCR更好预测PFS和TTP,MFC在SCT患者,对比IFE/FCM/PCR,24例GEM-PETHEMA IFE/FCM/PCR(+)者分别为10/11/17例 FCM/PCR MRD检测均有较好的预测价值,Haematologica,2005,90:1365,ASCT后 VTD巩固治疗 获得PCR检测分子学阴性与生存相关,ASH2009 Abstract 960,the conve
27、ntional radiography of the pelvis (A) showed no osteolysis, while there were several foci on STIR-weighted MRI images with the largest in the left ischium (B), and 2 foci on FDG-PET/CT imaging (C) with the largest again in the left ischium with a max SUV of 4.1,PET/CT 较传统影像学敏感性高,TT2:WB-MRI 治疗前病灶和治疗后
28、反应与生存相关,JCO,2007,25:1121,意大利Bologna研究：PET/CT 在初诊、诱导治疗后及ASCT后的检查与生存相关,Zamagni,et al. Blood,2011,118:5989-5995,目前CR及MRD检测存在局限性,目前CR的疗效判断标准依据于免疫固定电泳阴性和骨髓中浆细胞比例5%，其远非达到最佳 结合血清游离轻链比值正常和免疫组化无克隆型浆细胞存在的严格的CR(sCR)标准虽然更进一步，但并未增加检测的敏感性 更加敏感的方法，如多参数流式细胞和RT-PCR检测；敏感性可达到10-410-5，高于免疫组化方法至少两个对数级，可以定义为免疫表型和分子生物学缓解
29、相比较急性白血病，MM骨髓不均一侵犯的模式和髓外侵犯的发生局限了骨髓检查的精确性,Jesus F. San-Miguel and Maria-Victoria Mateos. Hematology 2009:555-565.,总 结,MM的发病人数逐年上升，是威胁老年人健康的重要疾病之一。 MM临床主要表现为高钙血、肾损害、贫血、骨疾病等症状。 2011中国版指南MM的诊断标准：需满足2个主要标准或3个次要标准或1个主要+1个次要标准 没有任何分期系统能涵盖所有MM 患者，常用的是DS系统和ISS分期系统的联合。 提高CR率，提高更精确的CR是使得MM在未来得以治愈的关键因素 更灵敏的检测技术 (流式细胞技术& RT-PCR)对于MRD（微 小病变残留）具有重要意义。,THANK YOU ！,