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1、1,第11章 脂质代谢,教学目的： 1. 掌握脂肪酸-氧化途径的生化过程。 2. 掌握脂肪酸的生物合成过程。 3. 了解甘油磷酸脂的生物合成过程。 教学重点： 脂肪酸-氧化和脂肪酸生物合成的过程。,2,一 脂肪酸的分解代谢,1 脂类的消化,胰腺分泌入十二指肠中消化脂类的酶有：胰脂酶、磷脂酶、胆固醇酯酶和辅脂酶等。胰脂酶可水解三酰甘油的C1和C3位酯键。胰脂酶依赖于胆汁酸盐的存在，在肠腔中受胆汁酸盐的抑制，辅脂酶可解除这种抑制作用。磷脂酶有多种，其产物为：甘油、脂肪酸、磷酸、胆碱、胆胺等。,3,2 脂质的吸收,被消化的脂质类产物，在胆汁酸盐的帮助下，在十二指肠的下部和小肠的上部被吸收。短链(C1
2、4)和中长链(C610)脂肪酸构成的三酰甘油，经胆汁酸盐乳化后即可吸收。在肠粘膜细胞内被脂酶水解形成脂肪酸和甘油，经门静脉进入血液循环。长链脂肪酸(C12以上)和2-甘油一酯进入肠粘膜细胞后，在滑面内质网经脂酰CoA转移酶作用再合成三酰甘油，再在粗面内质网与载脂蛋白、磷脂、胆固醇等结合成乳糜微粒经淋巴进入血液循环。被肠粘膜细胞吸收的胆固醇与脂肪酸形成胆固醇脂，经淋巴进入血液。,4,3 血脂,1)血脂的含量及组成,血浆中所含的脂质统称为血脂，主要包括：三酰甘油及少量二酰甘油和单酰甘油、磷脂、胆固醇和胆固醇酯、游离脂肪酸等。 总胆固醇(TC)：是血脂的主要成分之一，主要用于合成细胞膜、部分激素和胆
3、汁。正常值 3.36 5.18 mmol/L。增高对人体有害。 甘油三酯(TG)：是血脂的主要成分之一，主要参与人体内能量代谢，产生热能。正常值0.23 1.70 mmol/L，增高对人体有害。,5,低密度脂蛋白(LDL-C)：是胆固醇含量最多的一种脂蛋白，其主要的功能是将胆固醇转运到肝外组织细胞，是首要的致动脉粥样硬化性即冠心病、脑中风等疾病的脂蛋白。正常值3.12 mmol/L。增高对人体有害。 高密度脂蛋白(HDL-C): 主要功能是将胆固醇从周围组织细胞转运到肝脏，将过多的胆固醇代谢及排泄，以维持血浆正常胆固醇水平。被誉为抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，是冠心病的保护因子。正常值0.91
4、2.19 mmol/L，增高对人体有益。,6,2)血脂的来源和去路,血脂主要来源于食物中的脂肪及储存脂肪，部分由糖类或某些氨基酸转变而来。 血脂的去路是一部分储存于体内，以备必要时使用；一部分作为构成非肝组织的组织脂；一部分进入肝脏为肝脂；还有一部分分泌入肠管或由皮肤排出体外。,7,4 甘油三酯(脂肪)的酶促水解,生物体动用体内的贮脂，或高等动物从食物中摄取脂肪时，都要将其进行酶促水解，生成甘油和脂肪酸，才能被细胞吸收利用。催化脂肪水解的酶称脂肪酶。根据对底物的专一性，分为三酯酰甘油脂肪酶、二酯酰甘油脂肪酶和一酯酰甘油脂肪酶。分别对甘油三酯依次进行水解，最终生成甘油和三分子脂肪酸。,8,9,5
5、 甘油的代谢,在甘油激酶的作用下，甘油被ATP磷酸化成-磷酸甘油，再脱氢成磷酸二羟丙酮，可进入糖酵解途经进一步分解，也可逆糖酵解途经合成葡萄糖。,10,6 脂肪酸的氧化分解,1)饱和脂肪酸的氧化降解,-氧化是脂肪酸分解的主要代谢途径，该途径的酶系在线粒体基质中。每次-氧化降解由脱氢、加水、脱氢、硫解四步反应组成。在细胞汁中，脂肪酸需要先经酶促活化成为脂酰CoA，然后转运至线粒体基质，进入-氧化降解途径。,11,(1)脂肪酸的活化,在细胞汁中，脂肪酸由脂酰CoA合成酶催化，由 ATP 供能，与CoA反应生成代谢活泼的脂酰CoA。,脂酰CoA合成酶多存在于内质网和线粒体外膜上，主要有：乙酰CoA合
6、成酶，辛酰CoA合成酶，十二脂酰CoA合成酶。,12,E1：肉毒碱酰基 转移酶。 E2：转位酶。 E3：肉毒碱酰基 转移酶。,细胞质一侧,线粒体基质一侧,(2) 脂酰CoA的穿膜运送,在细胞液中合成的脂酰CoA不能自由穿过线粒体内膜进入线粒体。肉毒碱可作为载体将脂酰基转运至线粒体内。,13,脂酰CoA的,-脱氢作用：此反应由脂酰CoA脱氢酶催化，生成2-反式烯脂酰CoA。,脂酰CoA,2-反式烯脂酰CoA,脂酰CoA 脱氢酶,(3) 脂酰CoA的-氧化降解,脂酰CoA-氧化降解发生在线粒体内室基质中。每次由4种酶接连催化的4步反应组成。,14,线粒体基质中至少有三种脂酰CoA脱氢酶： 丁酰Co
7、A脱氢酶 催化 C4C6脂酰CoA的脱氢反应 辛酰CoA脱氢酶 催化C6C14脂酰CoA的脱氢反应 十六酰CoA脱氢酶 催化C6C18 脂酰CoA的脱氢反应。,15,2-反-烯脂酰CoA水合反应：2-反-烯脂酰CoA由烯脂酰水合酶催化加水，生成L(+)-羟脂酰CoA 。,该酶只能催化2 不饱和脂酰CoA水化，但无立体异构专一性。也能催化2 -顺-烯脂酰CoA水合反应。,16,-羟脂酰CoA脱氢反应: L(+)-羟脂酰CoA由-羟脂酰CoA脱氢酶催化脱氢生成-酮脂酰CoA。,该酶需NAD+ 作辅酶，专一性强，不能催化D-型底物反应， 但可作用于碳链长短不同的L-型底物。,17,-酮脂酰CoA的硫
8、解作用: -酮脂酰CoA由硫解酶催化，与CoASH发生硫醇解反应，生成和原来少2个碳原子的脂酰CoA。,18,经过上述脱氢(FADH2)、水合、脱氢(NAD 2H)、硫解四步反应，完成一次-氧化降解，生成一个乙酰CoA、1个 FADH2和1个NAD 2H。1个软脂酸(C16)分子经7次-氧化，可完全降解生成8个乙酰CoA、7个FADH2和7个NAD 2H。,19,脂肪酸活化(在细胞质中),-氧化(在线粒体中),20,(4) 脂肪酸经-氧化完全降解的能量贮存,-氧化产生的乙酰CoA经TCA循环和呼吸链完全降解可产生12个ATP，FADH2和NAD 2H经呼吸链氧化磷酸化分别生成2个和3个ATP。
9、1次-氧化可产生17个ATP。,21,一个软脂酸分子，经-氧化完全降解产生的ATP数量为： 17 7 + 12 = 131 个ATP 或 12 8 + 5 7 = 131个ATP 补偿脂肪酸活化消耗的1个ATP，相当于2个高能磷酸键，净生成131 2 = 129个ATP。1 mol 软脂酸完全降解成CO2和H2O的G为9781.2 kJ，而生成的ATP的能量仅占其40%，其余能量以热能形式散发了。,22,2)不饱和脂肪酸的氧化,不饱和脂肪酸的氧化途径与饱和脂肪酸的氧化途径相似。对单不饱和脂肪酸，由顺-反-烯脂酰CoA异构酶将其顺式结构变为反式结构。对含两个以上不饱和键的脂肪酸，除需要顺-反-烯
10、脂酰CoA异构酶外，还需-羟脂酰CoA差向异构酶将D-羟脂酰CoA转变为L-羟脂酰CoA。,23,7 酮体代谢,脂肪酸在肝中经-氧化生成的乙酰CoA可转变成丙酮、乙酰乙酸、-羟丁酸等中间产物，这些中单产物统称为酮体。酮体是脂肪酸在肝内正常的中单产物，是肝输出能源的一种形式，是肌肉、脑组织的重要能源。人体正常血液中酮体含量低。 正常值：0.2 mg0.9 mg/100 mL 血酮症：300 mg400 mg/100 mL 高血酮可引起酸中毒，将扰乱人体pH平衡，破坏机体内的水分和无机盐代谢。,24,二 脂肪酸的生物合成,生物体内所需要的脂肪酸一靠外源，动物和微生物可直接利用油脂分解产生的脂肪酸作
11、为生物合成所需要的原料。二靠自身合成，动物、植物和微生物都可利用糖、氨基酸碳链分解产生的乙酰CoA，合成自身所需要的脂肪酸。脂肪酸合成主要在细胞质中进行，终产物是软脂酸，再由软脂酸进一步转化为其他长链或不饱和脂肪酸。,25,1 软脂酸合成酶系,软脂酸合成途径是由7个酶组成的多酶反应体系。不同生物的软脂酸合成酶系的结构有所不同，在大肠杆菌和植物中，软脂酸合成酶是一个多酶复合体。多酶复合体的核心成员是酰基载体蛋白(ACP)，其余6个酶分子按顺序列于ACP的周围。酵母、鸟类和哺乳类动物的肝脏及乳腺中的软脂酸合成酶系的结构与大肠杆菌的不同，不是多酶复合体结构，而是由和两种亚基组成的多功能酶。,26,2
12、 合成原料的准备,1)乙酰CoA的穿膜运送,软脂酸合成途径是在细胞液中，可是真核细胞大多数乙酰CoA是在线粒体中产生的，乙酰CoA不能自由穿过线粒体膜，需要有相应的运送机制将乙酰CoA运送到细胞液中。,27,2012-11-13星期五,28,脂肪酸合成多酶复合体，催化合成软脂酸需要以乙酰CoA或其他短链脂酰CoA作引物，在引物羧基上每次加长一个C2单位。引物则成为所合成脂肪酸的甲基端。 C2的直接供体不是乙酰CoA，而是丙二酸单酰CoA。所以，乙酰CoA作为原料参加脂肪酸合成之前必须先羧化成丙二酸单酰CoA。,2)乙酰CoA的羧化,29,丙二酸单酰CoA只用于合成软脂酸，在代谢上没有其他用途。
13、所以，通过调控羧化酶活性可调节脂肪酸合成，而且不会干扰其他代谢途径。,羧化反应由乙酰CoA羧化酶催化，ATP供能，碳酸氢盐(HCO3-)提供羧基，生物素作辅基。,30,3 软脂酸生物合成的反应过程,1)-酮脂酰-ACP合成反应,该反应由-酮脂酰CoA合酶(E3)催化，还需要酰基载体蛋白(ACP)、ACP转酰基酶(E1)和丙二酸单酰CoA-ACP转酰基酶(E2)参加。由酰基载体蛋白将乙酰CoA的脂酰基和丙二酸单酰基转运到-酮脂酰-ACP合酶上。,31,32,丙二酸单酰CoA,丙二酸单酰ACP,丙二酸单酰 CoA- ACP转酰基酶(E2),33,2)-酮脂酰-ACP还原反应,酰基载体蛋白将-酮脂酰
14、基摆动到-酮脂酰-ACP还原酶上(E4)，由NADPH2供氢，催化还原生成-羟脂酰-ACP。,34,3)-羟脂酰-ACP脱水反应,ACP的柔性臂携带-羟脂酰基摆动到-羟脂酰-ACP脱水酶(E5)上，E5催化-OH和-H脱水，生成,-烯脂酰-ACP。,35,4)-烯脂酰-ACP还原反应,该反应由-烯脂酰-ACP还原酶(E6)催化。ACP的辅基携带烯脂酰基摆动到该酶分子上，由NADPH2供氢，还原生成饱和脂酰基-ACP。,36,经以上4步反应，在饱和脂酰基的羧基端加长了一个C2单位。ACP携带加长的饱和脂酰基摆动到E3上，交给E3的SH，然后再到E2上接受一个丙二酰基，回到E3进行第二次合成，再经
15、E4, E5, E6完成第二次加长。照此重复，经7次循环可合成十六碳饱和脂肪酰-ACP。由硫酯酶催化释放出软脂酸，或从ACP上转移给CoASH成脂酰CoA，直接参与磷脂酸的生物合成。动物体内脂肪酸生物合成步骤见P410图25-11.,37,4 脂肪酸碳链在线粒体内加长,多酶复合体合成的脂肪酸碳链最长只能到软脂酸。C16以上的脂肪酸，靠线粒体或微粒体中的酶催化软脂酸延伸而成。如线粒体中有一种酶复合体催化软脂酸加长，与软脂酸合成酶有几点不同： (1)以乙酰CoA为单位，不是用丙二酸单酰-ACP。 (2)-酮脂酰CoA还原反应以NADH2提供还原力。 (3)反应过程中各种酰基都以CoA为载体。 这一
16、反应体系即可催化饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的加长。,38,-羟脂酰CoA脱氢酶,39,-羟脂酰CoA水合酶,40,5 不饱和脂肪酸的生成,9-单烯不饱和脂肪酸是通过脱饱和酶复合物催化饱和脂肪酸脱饱和作用而成的。如植物和微生物的脱饱和酶复合物，能催化硬脂酰CoA脱饱和生成油酰CoA，软脂酰CoA脱饱和生成棕榈油酰CoA。,41,许多细菌还有一种不需氧途径，即通过一个中等长度的-羟脂酰-ACP的脱水作用形成双键后，不发生还原反应，在保留双键的基础上继续进行碳链加长，形成单不饱和脂肪酸。,42,三 甘油三酯的生物合成,1 L-磷酸甘油的生成,糖酵解中间产物磷酸二羟丙酮经-磷酸甘油脱氧酶催化还原，则生成
17、L-磷酸甘油。这是脂肪组织中L-磷酸甘油的主要来源。其他来源的甘油经激酶催化也可生成-磷酸甘油。,43,44,2 脂酰CoA的合成,植物和微生物多酶复合体合成的脂肪酸是以脂酰CoA形式释放到细胞液中的，可直接用于脂肪的合成。其他来源的脂肪酸需要由脂酰CoA合成酶催化合成脂酰CoA。,脂酰CoA合成酶,45,3 脂肪合成,脂酰CoA与L-甘油-3-磷酸由Sn-甘油-3-磷酸转酰酶催化，生成L-脂酰-甘油-3-磷酸，即溶血磷脂酸。,1)L-脂酰基-甘油-3-磷酸的合成,46,2)磷脂酸的形成,由溶血磷脂酸转酰酶催化，再与第二个脂酰CoA作用，生成磷脂酸。,47,3)磷脂酸水解,48,4)甘油三酯的
18、形成,49,四 磷脂的分解代谢与合成,1 甘油磷脂的分解代谢,磷脂在肠腔中大部分被水解成脂肪酸、甘油、磷酸及含N碱基，小部分包含在乳糜微粒中完整地吸收。水解磷脂的主要有磷脂酶A、B、C、D，分别作用于不同的化学键。,50,1)甘油磷酯的合成,甘油磷脂的生物合成需要的甘油二酯与脂肪合成过程中的甘油二酯生成机理相同。,2 磷脂的生物合成,51,2)胆胺的生成,胆胺是由丝氨酸脱羧而成的，丝氨酸由丝氨酸转羟甲基酶催化甘氨酸甲基化生成，由亚甲基四氢叶酸提供甲基。,丝氨酸转 羟甲基酶,52,3)胞二磷胆胺的生成,先由胆胺激酶催化，ATP供能和磷酸基将胆胺磷酸化。,53,再与胞三磷反应，生成胞二磷胆胺。,5
19、4,4)脑磷脂合成,55,5)卵磷脂的合成,由S-腺苷蛋氨酸提供甲基, 使脑磷脂的胆胺氮连续甲基化, 生成卵磷脂。,56,b-氧化是脂肪酸分解的一条主要代谢途径，该途径的酶系在线粒体基质中。每次-氧化降解由脱氢、加水、脱氢、硫解四步反应组成。在细胞汁中，脂肪酸需要先经酶促活化成为脂酰CoA，然后转运至线粒体基质，进入-氧化降解途径。 1 mol 软脂酸经-氧化、TCA循环和呼吸链完全燃烧净生成129 mol ATP。 软脂酸的生物合成的基本反应有四步：合成-酮脂酰-ACP；-酮脂酰-ACP还原成-羟脂酰-ACP；-羟脂酰-ACP脱水成-烯脂酰-ACP；-烯脂酰-ACP还原成饱和脂酰-ACP。,提 要,57,作 业,1. 简述脂肪酸的-氧化过程。 2. 简述软脂酸的生物合成过程。,