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1、多基因遗传病,Polygenic disease,由多对基因共同决定的性状称为数量性状，又称多基因性状，环境因素有较大影响；所影响的疾病称为多基因遗传病。该类疾病群体患病率高。,多基因性状中，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的，称为微效基因（minor gene）。 若干对作用累积，可形成明显的表型效应，称为累加效应。 微效基因发挥的作用并不等同，起主要作用的为主基因。,多基因遗传受环境因子的影响,常见的多基因疾病 近视 高血压 糖尿病 精神分裂症 哮喘,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,质量性状（qualitative trait）,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数
2、量性状,质量性状（qualitative trait）,相对性状之间差别显著，常表现为有或无的变异，中间没有过渡类型， 变异在一个群体中的分布是不连续的，这样的性状称为质量性状（qualitative character）。 遗传基础是一对等位基因。,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,质量性状（qualitative trait）,数量性状（quantitative trait）,质量性状（qualitative trait）,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,数 量 性 状,某一性状的不同变异个体之间只有量的差别，而无质的不同，其变异在群体中的分布是连续的，这类性状称为数
3、量性状（quantitative character）。如人的身高、体重、血压、智力、肤色等。,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,数量性状（quantitative trait）,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,二、多基因假说,二、多基因假说, 数量性状的遗传基础也是基因，但不是一对基因，而是两对以上的基因； 这些基因彼此之间没有显隐性之分，是共显性的； 多个基因中的单个基因对表型的作用是微小的，称为微效基因（minor gene），但多个微效基因的作用累加起来，可形成明显的表型效应，这一现象称为基因的加性效应（additive effect），故微效基因也称加性基因（a
4、dditive gene）； 这些微效基因遵循孟德尔遗传定律； 表型效应除受多对微效基因的作用影响外，环境因素也起作用。,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,二、多基因假说,三、多基因遗传的特点,亲代 极高个体 极矮个体 AABB AABB,子1代 中等身高 AABB,子2代,多基因遗传的特点,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,多基因遗传的特点,P AABBCC AABBCC,F1 AABBCC,多基因遗传的特点,两个极端变异(纯种)的个体杂交,两个中间类型的子1代个体之间杂交,子一代随机杂交的群体,多基因遗传的特点,第二节 多基
5、因遗传病,易感性(susceptibility) ：多基因遗传病中由遗传基础决定的一个个体患病的风险称为易感性。,易患性(liability) ：多基因遗传病中一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下患某种多基因遗传病的风险称易患性。,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,易患性与阈值假说,阈值（threshold）：使个体发病的易患性限度称阈值。,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,患者,正常人,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,二、遗传率,多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)，又称为遗传度。一般用
6、百分率(%)来表示。,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,二、遗传率,三、多基因遗传病的遗传特点,发病有家族聚集现象。 发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。,表72 某些多基因遗传病（畸形）患者不同级别亲属的发病风险,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,二、遗传率,三、多基因遗传病的遗传特点,发病有家族聚集现象。 发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。 群体发病率存在种族（民族）差异。,表73 某些多基因遗传病（畸形）的种族差异,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,二、遗传率,三、多基因遗传病的遗传特点,发病有家族聚集现象。 发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。 群体发病率存在
7、种族（民族）差异。 近亲婚配对发病率的影响不如单基因病大。,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,二、遗传率,三、多基因遗传病的遗传特点,四、多基因遗传病再发风险的估计,多基因遗传病再发风险的估计,（一）遗传率和群体发病率,多基因遗传病再发风险的估计,（一）遗传率和群体发病率,若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。 斜线为遗传率。,多基因遗传病再发风险的估计,（二）家庭中已患病人数,（一）遗传率和群体发病率,一般来说，一个家庭中已患病人数越多，该病的再发风险就越大。,表7-4 根据家庭中患病人数估计多基因遗传病再发风险(%),多基因遗传病再发风险的估计,（二）家庭中已患病人数,（一）
8、遗传率和群体发病率,（三）病情严重程度,多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重程度上。所生患儿的病情越重，其同胞的发病风险就越高。,病情严重程度,病情严重程度,多基因遗传病再发风险的估计,（二）家庭中已患病人数,（一）遗传率和群体发病率,（三）病情严重程度,（四）群体发病率的性别差异,Carter效应,当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，说明不同性别的阈值是不同的。群体发病率低的性别阈值高，该性别患者子女发病风险也高；与此相反，群体发病率高的性别阈值低，该性别患者子女发病风险也就低，这称为Carter效应 。,Carter 效应,阈值,先天性幽门狭窄,先天性幽门狭窄,先天性髋关节
9、脱位,先天性髋关节脱位,阈值,先天性髋关节脱位,Carter 效应,一方面是收集家系资料，用统计学方法进行分类分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体关联分析等来证实主基因的存在 另一方面，用候选基因检测法或用遗传标记来定位易感主基因并用定位克隆法来鉴定这些易感主基因。,第三节 多基因遗传病的研究 方法和策略,易感主基因,（一）优势对数计分法（Lod法） Lod法是根据遗传标记与致病基因的连锁，分析其可能发生在家系中的重组体，计算二者距离。一般说来，Lod分值1，支持连锁；Lod分值3，肯定连锁；Lod分值2，否定连锁。 优势对数计分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。,
10、第三节 多基因遗传病的研究 方法和策略,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,（一）优势对数计分法（Lod法） （二）受累同胞对分析法 受累同胞对分析法是通过受累同胞标记座位的基因分布来检验标记等位基因与疾病易感基因的分离是否独立，从而推断两者是否存在连锁的一种统计方法。 特点：无需知道遗传病的遗传方式，即可对同胞对中某一遗传标记易感基因做出连锁关系的判断。这一特点使其尤其适用于多基因遗传病的连锁分析，是目前多基因病的理想分析法。,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,表75 受累同胞对分析提示的型糖尿病易感基因,（一）优势对数计分法（Lod法） （二）受累同胞对分析法 （
11、三）关联分析 关联：是指伴随着某种疾病或某种性状的出现，某一特定等位基因或某一性状出现的频率较高，同时排除连锁。 疾病和遗传标记的关联是通过比较特定的标记等位基因频率在一系列患者和无病对照者之间的差异而发现的。关联分析在多基因病的研究中应用很广泛。,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,（一）优势对数计分法（Lod法） （二）受累同胞对分析法 （三）关联分析 （四）动物模型 通过动物模型的分析，可找出与人类相近的病理生理变化的遗传基础。 目前常用的动物模型主要有小鼠。,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,（一）候选基因策略 （二）全基因组扫描策略,第三节 多基因遗传病的研
12、究 方法和策略,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,二、多基因遗传病易感基因定位 策略,候选基因策略,1、确定待研究的候选基因。 候选基因的选择可以采用关联分析、动物模型研究中发现的有关基因等。 2、将候选基因座位的DNA遗传标记与疾病进行连锁分析，确定该候选基因座位是否与疾病连锁。 3、筛查该候选基因的各种突变体。 4、基因多态性与疾病的关联研究。 比较突变体基因型在患病人群与正常人群之间的频率分布。若频率分布差别具有统计学意义，那么该基因突变体就可能是疾病相关基因。,候选基因策略,优点：候选基因法针对性强、方法较简单。 缺点： 假若某一相关基因的功能尚未被认识，它就不可能被选为
13、候选基因； 即使某一候选基因与疾病间有连锁关系，由于这是统计学上的结果，不能排除其他相关基因在该候选基因座位附近的可能性； 候选基因法带有盲目性。,全基因组扫描策略,全基因组扫描策略认为：有表型就可以肯定在基因组中有它的基因；有基因则在基因组中必有其位置(位点)；该位点与基因组中的另一位点(如多态性的遗传标志)之间必有某种联系，相距远则重组率高，近则重组率低或不重组，进而可用遗传连锁分析的方法得到二者之间的遗传距离并将其定位。 方法：在全基因组范围内利用已分离到的遗传标志进行连锁分析、基因定位。 全基因组扫描利于多基因病的基因定位；但具有工作量大、费用昂贵等问题。,第三节 多基因遗传病的研究
14、方法和策略,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,二、多基因遗传病易感基因定位 策略,三、几种多基因病的研究现状,上海瑞金医院、上海市高血压研究所,中国人高血压遗传资源库,原发性高血压,首次在中国汉族人中将原发性高血压易感基因定位在2p14-2p23区域内,1、血管紧张素原（AGT）基因 2、血管紧张素转化酶（ACE）基因 3、2-肾上腺能受体基因 5、-内收蛋白基因（ADD1） 6、G-蛋白3-亚单位（GN3）,原发性高血压相关基因,支气管哮喘，简称哮喘。是一种以气道阻塞、气道炎症和气道高反应性为特征的慢性炎症性疾病，具有明显的遗传倾向，呈家族聚集性。,支气管哮喘,1、细胞因子基因
15、簇 2、人类白细胞抗原基因多态性 3、膜受体基因多态性,哮喘发生的易感主基因：,精神疾病,现有研究提示，6号、8号和22号染色体区域可能蕴藏精神分裂症的易感基因位点，而5HT2a、DRD3、NOTCH4、COMT、DISCI、DISCII等基因被认为是热点候选基因； 6号、16号、18号、21号、22号和 X染色体可能蕴藏双向情感障碍的易感基因位点，而 SERT基因被认为是热点候选基因； 1号、10号和19号染色体可能蕴藏迟发性阿尔兹海默病易感基因位点，而A2M、ACE和APOE基因被认为是热点候选基因。,精神分裂症（schizophrenia，SP）,1、临床特征 联想障碍 情感淡漠、情感不
16、协调 意志活动减退、缺乏 幻觉、妄想和紧张 缺乏自知力,2、遗传因素,SP与遗传有关的依据： 患者子女患病机率为35%一68%，正常人群仅为0.86一1。 遗传度：70%-80%。 同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高4-6倍。,主要易感基因： DRD基因(多巴胺D2受体基因) 5-HTRA2（5-羟色胺受体基因） HLA KCNN3（钾离子通道蛋白）,3、环境因素,MEF2A基因的一种突变导致了冠心病和心肌梗塞的发生。,MEF2A 基因编码的调控蛋白，对血管内皮细胞中成百上千基因的表达起到控制作用。,冠心病,糖尿病（diabetes mellitus）,1、临床表现 胰岛素依赖型糖尿病（
17、IDIM） 常在青少年期就发病，起病急、症状重且易发生酮症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛素控制病情。 非胰岛素依赖型糖尿病（NIDIM） 常发生于中年以后，称为II型糖尿病，患者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻。,2、遗传因素,与遗传有关的依据： 家族史：25-50% 近亲结婚 遗传度：75% 同卵双生：45-96% ，异卵双生：3%,糖尿病的候选基因,核基因 胰岛素基因：定位于11p15，3个外显子、2个内含子组成，目前发现5个位点的突变与糖尿病发生有关。 胰岛素受体基因：定位于19p13，22个外显子和21个内含子，突变后受体蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合。 葡萄糖激酶（GCK）基因：定位于7p，10个外显子，多发生错义突变，GCK结构改变，酶活性降低。GCK的突变可导致一种青少年起病的成年型糖尿病 HLA多态性：各种HLA等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。,线粒体基因 mtDNA中tRNA基因3243位点AG突变与NIDDM相关。,3、环境因素,肥胖：使外周靶组织的细胞膜胰岛素受体减少，而且伴有受体后缺陷，使胰岛素的生物效应降低，导致血糖升高 感染：柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒致胰岛感染，B细胞破坏 拮抗激素：胰高血糖素 其它：应激 、缺乏体力活动、药物等,