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1、肺鳞癌免疫治疗进展,河南省肿瘤医院 河南省肺癌诊疗中心 王慧娟,病例特征,患者李某，71岁, PS评分1分 2015.9以“咳嗽伴痰中带血半月余”为主诉入院 半月前开始出现咳嗽、痰中带血，当地给予对症、抗炎治疗效差 胸片提示：右肺不规则肿物 吸烟史40年，40支天；否认肿瘤家族史 入院查体： 全身浅表淋巴结未触及肿大 右上肺呼吸音减低,入院检查（胸部CT 2015.9.14）,右肺上叶不规则肿块影，边缘欠清，强化欠均，肿块实性不分大小约为41mm 41mm，边缘见不规则空洞影。 纵膈见多发淋巴结影，强化欠均，部分相互融合，短径约29mm。,入院检查,头颅MRI： 双侧额叶、顶叶及半卵圆中心斑点
2、状缺血性脱髓鞘改变 未见明显转移征象 彩超： 肝左叶小囊肿 胆、胰、脾未见异常 双侧肾上腺未见异常,未见转移征象,入院检查 （ECT2015.9.15）,纤维支气管镜检查 （2015.9.16）,右肺上叶支气管口 粘膜浸润、肥厚,CT引导下肺穿刺活检（2015.9.23）,右肺：鳞癌，小灶性区伴腺样分化 免疫组化：CK+，Vim -，Ki-67+约70-80%，CK5/6+，P40+，CK7灶+， TTF-1 -， CD10 -，Pax-8 -，RCC -，CK20 -/灶+，PSA -，Villin -/小灶+，Hepa -，CD56 -,一线治疗如何选择？,一线治疗方案的选择,2015.9
3、-2015.11同步化放疗 化疗方案EP VP-16 50mg/m2 d1-d5，d29-d33 DDP 50mg/m2 d1，d8，d28，d36 胸部放疗 肿瘤局部及淋巴结引流区域：6MV-X线IMRT DT46Gy/23f 缩野放疗： 6MV-X线IMRT DT 16Gy/8f 疗效评价: PR（接近CR） 出现II度中性粒细胞减少，I度贫血,治疗前后影像学对比,2015.9.14,2015.11.06,2015.12.28,2015.9.19,治疗前后影像学对比,2015.9.14,2015.11.06,2015.12.28,2015.9.19,治疗前后影像学对比,治疗前后影像学对比,
4、2015.9.14,2015.11.06,2015.12.28,2015.9.19,治疗前后影像学对比,2015.9.14,2015.11.06,2015.12.28,2015.9.19,下一步治疗如何选择？,巩固治疗 观察等待 其他,2016.3复发、转移,右肺上叶软组织结节伴周围空洞，较前范围增大；双肺多发结节，考虑转移； 纵隔及右肺门多发淋巴结，较前增大；心包及右侧胸腔少量积液。,是否需要进一步行基因检测?,目前诊断： 原发性左肺鳞癌同步化放疗后复发并肺内转移(cT4N2M1a-IV期),ASCO2011指南： 考虑用EGFR TKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变
5、检测来确定适合一线使用EGFR TKI还是一线使用化疗药物治疗。,ESMO2012指南： 进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测 在疾病进展时应考虑重新检测,NCCN2014指南： 对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌/混合组织学类型肺癌的治疗强调了治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测”,原发肺癌诊疗规范2015版： 对于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR及ALK 基因突变检测，检测前应有送检标本的质控（包括亚型确认及样本量确认）,多部指南均强调治疗前进行基因检测,Li
6、T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.,新鲜组织,如何进行肺癌的个体化检测？,肺癌八基因检测（2016.4）-野生型,最终诊断： 原发性左肺鳞癌同步化放疗后复发并肺内转移(cT4N2M1a-IV期) EGFR ALK野生型,下一步治疗如何选择？,晚期肺鳞癌可选择的治疗方案,CheckMate-063: Nivolumab单药治疗先前治疗过的肺鳞癌,Primary endpoint: ORR and DoR by IRC (July 2014 database lock),Rizvi NA, et al. Lancet Oncol.
7、2015;16:257-265.,CheckMate-063:探索性分析PD-L1表达和ORR、OS的关系,86 可评估标本(76 可评估),Rizvi NA, et al. Lancet Oncol. 2015;16:257-265.,CheckMate-017: Nivolumab vs 多西他赛二线治疗肺鳞癌,开放、随机 III 期研究,Brahmer J, et al. N Engl J Med. 2015 May 31. Epub ahead of print,Probability of Survival (% of Pts),CheckMate-017: PD-L1表达和ORR、
8、OS的关系,*Percent membranous staining in 100 tumor cells. CR + PR per RECIST v1.1 criteria confirmation of response required (investigator assessment).,Nivolumab was FDA approved in metastatic squamous NSCLC on or after progression with platinum-based chemotherapy based on data from CheckMate-063 and -
9、017,KEYNOTE-001: Pembrolizumab治疗 NSCLC的 I 期研究,Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028.,主要终点: ORR (RECIST) 次要终点: 免疫相关的疗效标准 (irRC),KEYNOTE-001: Pembrolizumab疗效与 PD-L1表达,PFS,OS,100,80,60,40,20,0,PFS (%),100,80,60,40,20,0,OS (%),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,Mos,0,4,8,12,16,20,24,Mos,28
10、,PS 50% (n = 119),PS 1% (n = 76),PS 1 - 49% (n = 161),PS 50% (n = 119),PS 1% (n = 76),PS 1 - 49% (n = 161),Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028.,Pembrolizumab was FDA approved in metastatic NSCLC expressing PD-L1, as determined by an FDA-approved test, with disease progression on or aft
11、er platinum-containing chemotherapy based on data from KEYNOTE-001,KEYNOTE-001: 组织学类型和抗肿瘤活性,Hellman MD, et al. WCLC 2015. Abstract 3057.,POPLAR: Atezolizumab对比Docetaxel 在经治的进展期NSCLC,主要终点: PD-L1选择和ITT人群的OS 次要终点: safety , PD-L1选择和ITT人群的PFS, ORR, DoR,Spira AI, et al. ASCO 2015. Abstract 8010.,II期研究,POP
12、LAR : ORR和OS,Spira AI, et al. ASCO 2015. Abstract 8010. Vansteenkiste J, et al. ESMO 2015. Abstract LBA14.,38,40,30,20,10,0,ORR (%),Atezolizumab (n = 144),Docetaxel (n = 143),13,22,15,18,18,8,10,15,15,50,POPLAR: 组织学分层的OS,Event/pt ratio: Squamous 69% (63% for atezolizumab, 75% for docetaxel) Nonsquam
13、ous 56% (49% for atezolizumab, 62% for docetaxel),Vansteenkiste J, et al. ESMO 2015. Abstract LBA14.,10.1 (6.7-14.5),15.5 (9.8-NE),12.6 (9.7-16.4),8.6 (5.4-11.6),10.9 (8.8-13.6),9.7 (8.6-12.0),Atezolizumab,Docetaxel,Median OS, Mos (95% CI),Squamous,Nonsquamous,ITT,97 (34),190 (66),N = 287,Subgroup,n
14、 (%),0.2,1,2,0.69,0.80,0.73,Favors atezolizumab,Favors docetaxel,HR*,*Unstratified HR for subgroups and stratified HR for ITT. Data cutoff May 8, 2015.,如果不保持警惕, 可能导致更严重的免疫治疗相关性 AEs,肺 肺炎 间质性肺疾病 急性间质性肺炎,神经系统 自身免疫性神经病变 脱髓鞘性多发性神经病 格林巴利综合症 重症肌无力,肝脏 肝炎, 自身免疫性,Gastrointestinal Colitis Enterocolitis Necroti
15、zing colitis GI perforation,Endocrine Hypothyroidism Hyperthyroidism Adrenal insufficiency Hypophysitis,Eye Uveitis Iritis,Renal Nephritis, autoimmune Renal failure,皮肤 剥脱性皮炎 多形性红斑 Stevens-Johnson 综合症 中毒性表皮坏死溶解症 白癜风 脱发,免疫治疗相关的免疫性AEs,眼 葡萄膜炎 虹膜炎,胃肠 结肠炎 小肠结肠炎 坏死性结肠炎 胃肠穿孔,肾脏 自身免疫性肾病 肾衰,内分泌 甲状腺机能减退 甲状腺功能亢
16、进 肾上腺功能不全 垂体炎,PD-1/PD-L1抑制剂免疫介导的毒性,Villadolid J, et al. Transl Lung Cancer Res. 2015;4:560-575. Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2015;33:2092-2099.,少见 (5% to 20%) 疲劳, 头痛, 关节痛, 发热, 寒颤, 嗜睡 皮疹: 斑丘疹, 瘙痒,白癜风 局部治疗 腹泻/结肠炎 Initiate steroids early, taper slowly 肝炎, 肝/胰酶异常,输液反应 内分泌疾病: 甲状腺, 肾上腺, 垂体炎 罕见 ( 5%) 肺炎
17、Grade 3/4 毒性罕见 低级别的肺炎类固醇治疗和停药后可逆转 贫血,后续治疗,2016.3参加“Nivolumab 对比多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期NSCLC的随机、多个国家参加的III期试验” ，随机至Nivolumab组治疗 2016.4开始免疫监测点抑制剂治疗 Nivolumab 3mg/kg 每2周重复 2周期治疗后患者诉胸闷加重,治疗2周期后影像学对比,肺内新发结节,治疗2周期后影像学对比,原有结节增大,按照RECIST疗效评价指标评价为PD 是否继续Nivolumab治疗？,治疗前后影像学对比,治疗前,2周期,3周期,6周期,治疗前后影像学对比,治疗前,2周期,3周期,6
18、周期,治疗前后影像学对比,治疗前,2周期,3周期,6周期,治疗前后影像学对比,治疗前,2周期,3周期,6周期,治疗总结,老年男性,吸烟史40年,PS评分 1分,IIIA期,局部复发伴肺内转移,鳞癌，小灶区伴腺样分化,EP同步放疗-接近CR,Nivolumab 3mg/kg Q2W 单药治疗,2015.9-2015.11,2016.3,2016.4-至今,治疗中的疑问,IIIA期NSCLC同步化放疗后未达CR是否需要巩固治疗？ 肺鳞癌的免疫治疗 鳞癌是否是免疫监测点抑制剂治疗的优势人群？ PD-L1的表达疗效是否相关？什么是免疫治疗的疗效预测指标？ 免疫治疗的疗效如何评价？按照RECIST疗效评价指标评价PD的患者，是否能从继续治疗中获益？ 免疫治疗的毒性问题，如何预防和早期发现？,感谢聆听！,