第七章药物流行病学.ppt

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1、第七章 药物流行病学,Pharmacoepidemiology,1.药物流行病学概述,1.1药物流行病学的产生,反应停,海豹样畸形,二硝基酚,白内障,乙烯雌酚,阴道腺癌,过氨基甙类抗生素,耳聋,上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人。 美国近期meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因的46位。 我国约有5000万8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致聋原因6080与使用过氨基甙类抗生素有关。,不断发生的药害事件，促进了人们对药物上市后的安全、

2、有效性的关注。1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国际药品不良反应监测试验计划，并于1970年正式成立WHO药物不良反应监测中心。由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人群，应用流行病学知识、方法和推理研究人群中药物的应用及效果，即药物流行病学这门应用科学于二十世纪八十年代应运而生。,1.2药物流行病学的定义,应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用的科学。(Porta & Hartzema，1987) 研究广大人群的药物利用、药物效应分布及其决定因素，以促进用药的科学。(Last 1988) 研究大数量人群药物利用及效应的科学。(Strom BL,

3、 1989) 应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。（中国，1995）,药物流行病学是应用流行病学的理论、方法与知识，研究人群中药物的利用及其效应的学科。,1.3药物流行病学的研究内容,近年来药物流行病学的主要研究内容包括： 药物流行病学方法学研究，做到快速、准确地发现用药人群的不良反应，保证用药人群的安全； 在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药； 使药品上市后监测方法规范化和实用化； 研制实用药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑流程图；,研究处方者的决策因素，改善其处方行为，提高处方质量； 通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药进行重点研究

4、，推动合理用药； 以社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究与成果，进行系统、深入、有效的推动与实践。,1.4药物流行病学的用途,提高上市前临床试验的质量 主要用于上市后研究,获得上市前研究不可能得到的新信息 发现罕见的或迟发的不良反应或是有益效应，并用流行病学的方法和推理加以验证 了解人群中药物利用的情况 了解过量用药的效果 对药物在预防和治疗工作中的花费和效益进行评价,补充上市前研究中未获得的信息 确定ADR发生率或是有效效益的频率 了解药物对特殊的人群组的作用 研究并发疾病和合并用药的影响 比较并评价新药是否更优于其它常用药物,2.药物流行病学的资料来源及收集,药物流行病学

5、资料包括常规资料和专题资料 基本原则：要求资料真实、完整、具有代表性和可比性,2.1常规资料,（一）生命统计资料 1人口资料 人口资料可以通过人口普查、抽查及户籍管理获得，它在药物流行病学研究中常用于（1）计算相对数，如某地区人口中用某类药的百分比等；（2）在比较地区间药物流行病学结果时用于标准化；（3）或选用的因素，例如研究人口资料中年龄用于研究影响药物使用、性别等对某类药物使用的影响。,2死亡资料 利用死亡率的变化与药物的使用或销售变化进行研究是药物流行病学研究常用的方法，它往往可以发现进行下一步药物流行病学研究的重要线索。 例如：Inman和 Adelstein发现1961年到1966年

6、014岁儿童哮喘死亡率的明显增高与一种气雾剂销量增加平行，这就提示了该气雾剂可能是哮喘死亡率增加原因，于是可以进一步研究和采取措施。,3疾病资料 疾病资料可以通过卫生机构获得，发表文献也是获取途径之一。 疾病资料在药物流行病学中的重要性主要表现在以下几方面：（1）可以为进一步的药物流行病学研究提供线索；（2）是评价药效的重要指标；（3）在判断药物与不良反应因果关系中起重要作用，如“反应停事件”。（4）收集与药物有关的疾病资料本身就是药物流行病学研究的重要内容，如药物不良反应自发报告制度，等等。,（二）有关机构收集的资料 （三）药厂及药商拥有的资料 （四）医院的资料,2.2专题资料,常规资料具有

7、容易获得、样本量大、种类很多、信息丰富等优点，但具有真实性和完整性较差、内容不够深入和相互分割的特点，因此进行药物流行病学研究时常需开展专题研究。 专题资料的收集方式与一般流行病学研究一样，有家访、信访、实验室检查等。,3.药物流行病学的研究方法,药物流行病学可以根据研究目的使用流行病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的准则，同时要充分注意药物流行病学研究的特殊性。,3.1描述性研究,分类 病例报告 生态学研究 ADR监测 横断面研

8、究,描述性研究是药物流行病学研究的起点，它通过描述与药物有关的事件在人群、时间和地区的频率分布特征、变动趋势，通过对比提供药物相关事件发生和变动原因的线索，为进一步的分析性研究打下基础。,药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告 特点 病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定 一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论 对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测病例报告的作用较小,3.1.1病例报告,3.1.2生态学研究（长期趋向分析）,原理 描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并

9、从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索 举例 图1，可见反应停从上市，销售量达到高峰，直到从市场上撤除，两年中的销售曲线与短肢畸形发病及其消长情况相一致，并且二者刚好相隔一个孕期，因此提示反应停可能是导致短肢畸形的原因,生态学上某疾病与药物暴露的分布一致，可能是该药物与疾病之间确有联系，但也可能在个体水平二者毫无联系。 例如，美国在70年代早期，随着口服避孕药的使用增加，同期育龄妇女中冠心病的死亡率下降，生态学分析提示口服避孕药与致死性冠心病之间有负的联系。但大量以个体资料为基础的分析性研究否定了这个结论。由此可见，生态学研究只是为病因分析提

10、供线索，因果关系的确定必须采用分析性研究和实验性研究方法。,3.1.3 ADR监测,上市后药物监测的目的是广泛收集大人群中非预期的不良反应及其发生率和严重程度，以补充上市前资料的不足，提高用药的安全性。这就要求临床医生和药师对任何一个新的诊断，非预期的病情恶化或既往疾病的改善，都应弄清药物使用是否与之有关，对治疗前并不存在的任何突发的和主诉症状，也应加以详细记录和分析，对可疑或肯定的ADR及时上报。,常用方法 自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS） 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） 重点医院监测（in

11、tensive hospital monitoring） 重点药物监测（intensive medicines monitoring） 速报制度（expedited reporting）,3.1.4横断面研究,研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系 研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查 药物利用研究中的应用：了解某人群药物使用的特点，研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等,3.2 分析性研究,分类 病例对照研究 队列研究,事先设计了相应的对照组，通过比较研究组与对照组之间在各种分布的差异，可以筛选与检验病因假设。,病例对照研究(1),原理

12、 研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小 范例 孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症 口服避孕药与心肌梗塞 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌,3.2.1 病例对照研究,表2 反应停与短肢畸形的病例对照研究,服用反应停 病例组母亲 对照组母亲 有 12（a） 2（b） 无 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d） OR=13.9,OR：比值比，,表3 口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果,OR=2.20,病例对照研究（2）-病例,病

13、例的定义 对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定 对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定 病例的选择 现患病例对ADR研究可能更适用 随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现 病例的来源 医院、门诊的病案、出院记录中获得病例 疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得,病例对照研究（3）对照,对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群 ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童,3.2.1 队列研究,原

14、理 追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联 举例 氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察,氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂 不良反应与合理性用药的前瞻性观察,研究对象 研究现场 选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院 病例来源 2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡或提前出院的病人,研究的内容 不良反应发生情况及影响因素 合理性用药 经济学评价,主要研究结果（ADR症状及其发生率）,主要研究结果（ADR症状及其发生率）,3.

15、3 实验性研究,定义 将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果。 实验性研究，尤其随机化对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果的根本方法，但不能专门用于ADR的确证。例如，虽然理论上研究者可以随机分配一组妇女服用口服避孕药，另一组妇女不服用或采用其他避孕措施，进一步观察两组静脉血栓发病率的差别，从而验证口服避孕药与静脉血栓的因果关系，但很明显，无论从伦理学还是逻辑的角度都不可能开展这样的研究。,用途 (1)新药、新疗法或新制剂的效果评价 (2)预防措施效果的评价 (4)医疗保健措施的评价,临床试验的特点 以病人作为研究对象

16、研究多在医院进行 多称为治疗性试验 应尽可能用盲法随机分配治疗措施 分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因 如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较,临床试验的分类,上市前临床试验 I期：通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、分布和排泄的规律。通常在20-80个志愿者身上进行 II期：在一小部分特定病例中，有对照的情况下进行,进一步确定此药的安全性与有效性;通常不超过200人 III期：在例数较多的病例中进行，由临床医生主持,随机化;目的在于评价药物的安全性、有效性及最佳剂量。一般需要几百或几千人 上市后临床试验 IV期(上市后监测)：进

17、一步观察疗效，监测副作用,4. ADR因果关系评价,ADR因果关系评价准则 因果关系评价方法,4.1ADR因果关系评价准则,时间方面的联系 用药与不良反应的出现有无合理的时间关系 是否具有联系的一贯性 反应是否符合该药已知的不良反应类型 联系的特异性 停药或减量后反应是否消失或减轻 联系强度 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应 有否其它原因或混杂因素 反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗措施来解释,4.2ADR因果关系评价方法,Karch和Lasagna评定方法 因果关系的确实程度分为 肯定 很可能 可能 条件 可疑,ADR因果关系评定的五级标准(Karch和Lasagna评

18、定方法),5.药物流行病学研究的设计原则,所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定 应当尽量使用客观和定量的指标加以描述 出示药品包装，查阅病历及原始处方 必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度,一、明确定义药物暴露,二、明确定义异常结局,疾病发生的时间明确定义 研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例 考虑疾病的严重程度,三、注意控制混杂因素,药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。,四、正确使用统计分析方法,各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。,五、谨慎地解说研究结果,观察性研究中不可避免地存在一些偏性，这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。,