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1、唑来膦酸安全性解读 广东省人民医院 黄帅豪,骨质疏松症,骨质疏松,严重骨质疏松,骨质疏松主要危险因素,生活饮食因素,低钙及高蛋白摄入 酒精中毒 肝病 吸烟、咖啡因等,活动减少/ 不良生活习惯,内分泌因素,雌激素缺乏（绝经） 雄激素减少 降钙素缺乏,年龄老化,骨质疏松,药物,激素皮质醇 抗惊厥药等,VitD,钙吸收异常 饮食缺乏VitD 缺乏阳光日晒等,性别、种族、遗传,女性多于男性 白种人较多发,肾功能减弱,高钙尿 慢性肾功能 减退等,消化系统等 功能的减退,核心研究 N = 7,736,安慰剂 N = 3,876,唑来膦酸 N = 3,889,延伸研究中随机分组 N = 1,233,HORI
2、ZON-PFT 核心研究(3 年),延伸研究(3年),为保持盲态1,221名患者 接受唑来膦酸治疗(随访 3年) P3Z3,唑来膦酸 N = 617 Z6,安慰剂 N = 616 Z3P3,1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to th
3、e HORIZON-PFT, Toronto, Canada.,HORIZON-PFT：核心实验与延伸试验1,为什么密固达一年一针就可提供全年骨保护？,独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力， 从而具有更长作用周期:,注射后12个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物,高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面,R.G.G. Russell / Bone 40 (2007) S21S25,患者滴注密固达后一年内疗效如何监测？,骨转换生化标志物,骨转换生化标志物有助于判断骨转换类型、骨丢失速率、骨折风险评估、了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测等,国际骨质疏松基金会（IOF）
4、推荐的敏感性相对较好指标是： 1型原胶原N-端前肽(PINP) 血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.,9,唑来膦酸降低平均血浆-CTX水平,月,0.2,0.0,0.6,0.7,0.8,1.0,平均血浆 -CTX (ng/mL),0,6,12,18,24,30,36,0.9,0.5,0.1,0.3,0.4,一年剂量,Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,1、一过性反应情况 2、高龄与合并症情况 3、心脏与肾脏安全性
5、4、骨组织安全性,密固达安全性,P-C-P键可以完全抵抗酶的水解，剩余的2mg药物(约39%)在24小时内通过肾脏以原型排出体外,61%的药物, 即3mg立即被骨组织摄取,5 mg/y,剂量,血液,骨组织,唑来膦酸(密固达),当给予密固达5mg时, 100%药物即5mg进入血液循环系统，在注射结束时即达到血药浓度峰值，此后快速下降,使用14C标记的人体药代动力学试验,密固达药代动力学,Aclasta SmPC; 2) Fosamax weekly tablets SmPC; 3) Fosavance tablets SmPC; 4) Actonel weekly tablets SmPC; 5
6、) Bonviva tablets SmPC,39,Note: AEs with an incidence of at least 2.0% in the first 3 days are compared to their incidence after the first 3 days.,密固达(唑来膦酸)给药后 一过性症状多在发生后3天内缓解,急性一过性反应发生机制,1.Masarachia et al Bone 1996; 19:281 2.Coxon et al Bone 2008; 42:848,含氮BP*,激活的 T 细胞,TNF-,IFN-,IL-6,急性期反应,含氮双膦酸盐作
7、用机制,急性一过性反应发生机制,IPP,*含氮双膦酸盐包括：阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、依班膦酸盐、唑来膦酸盐,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,5,10,15,24,29,34,39,48,53,58,63,给药后时间 (小时),口表测量平均体温变化( SEM) (C ),唑来膦酸 & 扑热息痛 唑来膦酸 & 布洛芬,唑来膦酸 & 安慰剂 安慰剂 & 安慰剂,Design: 2 x 500 mg paracetamol vs 2 x 200 mg ibuprofen vs placebo every 6 hours for 3 days.
8、 Oral study medication started 4 hours after infusion,OTC解热镇痛药 可以有效缓解用药后一过性症状,0,2,4,6,8,10,12,14,16,给药次数,发热,肌痛,流感样症状,头痛,关节痛,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,1,2,3,发生率 (%),15%,2%,1%,1%,2%,1%,2%,1%,2%,1%,8%,7%,6%,5%,1%,Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,再次给予密固达(唑来膦酸)时 一过性症状发生率显著降低,1、一
9、过性反应情况 2、高龄与合并症情况 3、心脏与肾脏安全性 4、骨组织安全性,密固达安全性,HORIZON-RFT 为期3年，随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究 2127例50岁以上男性或女性患者 ，148 临床研究中心, 23 国家 基线人群平均年龄75岁包括有以下病史的患者： 高血压 冠心病 骨关节炎 卒中史 抑郁症 糖尿病 快速性心律失常,18,唑来膦酸循证医学入组情况 （高龄与合并症）,用药后一过性反应（发热，肌痛），75岁以上患者组发生率略低于75岁以下患者组 其他不良事件发生率75岁年龄组与75岁以下年龄组无显著性差异,唑来膦酸循证医学入组情况 （高龄与合并症）,1、一过性反应情
10、况 2、高龄与合并症情况 3、心脏与肾脏安全性 4、骨组织安全性,密固达安全性,严重房颤不良事件的不平衡属于偶然事件而并非药物反应 唑来膦酸组47/50 (94%)房颤严重不良事件发生在给药后的30天后（给药小时后血药浓度） 第三次给药后9-11天监测559例患者ECG水平,未发现组间差异 在密固达后续的试验中未发现房颤不良事件与安慰剂组有差异,21,心脏安全性（房颤）,HORIZON-PFT：核心实验（0-3年）,Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,22,原发性骨质疏松诊治指南2011,目前为止，房颤严重不良事件与双膦酸使用的
11、关系是不明确的，因此，FDA不建议医生及患者停止处方或使用双膦酸药物,指南描述与FDA声明,心血管不良反应,TIA = transient ischaemic attack. Black DM, et al. (in press).,HORIZON-PFT：延伸试验1（3-6年）,HORIZON-PFT试验，7,736多名妇女参与了该项研究，结果显示密固达组的长期肾功能参数与安慰剂组没有差异。在这项研究中，密固达组患者血清肌酐水平一过性升高的百分率略高于安慰剂组（1.8% vs. 0.8%）。6年数据中同样未看到对肾脏的长期影响。,HORIZON-PFT：核心实验（0-3年）,双膦酸盐的肾脏安
12、全性,与基线水平比较Z6组血清肌酐水平增加0.5mg/dl(44.2umol/L)的患者明显增加(Z6 vs.Z3 n=18 vs. n=4, P =0.002) 大部分出现于输注后9-11天 全部是一过性并无肾脏累积损伤 所有在输注后9-11天肌酐清除率升高的患者在第二年随访中接受了再次输注 (第4年和第5年),Conversion factor for SCr from mg/dL to mol/L is 88.4. Black DM, et al. (in press).,HORIZON-PFT：延伸试验1（3-6年）,双膦酸盐的肾脏安全性,HORIZON-PFT延伸研究:安全性总结,唑
13、来膦酸持续用药组与终止治疗组安全性相当 输注后一过性症状发生率类似，低于核心研究结果 ZOL治疗心房纤颤的风险无明显升高 ZOL治疗6年肾功能受损风险未见增加,1、一过性反应情况 2、高龄与合并症情况 3、心脏与肾脏安全性 4、骨组织安全性,密固达安全性,密固达处方后骨组织活检,MA-28,HORIZON-PFT研究进行三年后，随机抽取152例者进行髂骨骨活检，检测定性指标及定量指标。 结论： 152例骨组织活检结果显示，151例样本都观察到四环素标 记，提示骨重建正在进行 未见病理化改变 类骨质厚度（OS.Th,m)，类骨质体积（OV/BV,%)正常 骨矿化（bone mineralizat
14、ion)正常,Robert R, et al. J Bone Miner Res :2008,23(1):6-16 PerterR Ebeling,David B Burr. J Bone Miner Res :2008,23(1):2-4,HORIZON-PFT：核心实验（0-3年）,密固达治疗后骨小梁结构得到保留,HORIZON-PFT研究CT检测骨结构结果,Recker RR, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(1):6-16,HORIZON-PFT：核心实验（0-3年）,骨组织安全性,*Events were new events that occurr
15、ed during the extension trial. Results for the Pivotal Fracture Trial are from a secondary analysis that reviewed fracture records and radiographs (when available) from all hip and femur fractures to identify those below the lesser trochanter and above the distal metaphyseal flare and to assess atyp
16、ical features. 1. Grbic JT, et al. JADA. 2008;139:3240; 2. Black DM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:17611771. 3. Black DM, et al. (in press).,无不典型股骨骨折或是髋部/膝部缺血性坏死的病例 Z6组有一例 ONJ报告，患者具有危险因素，经治疗后痊愈,HORIZON-PFT：核心实验与延伸实验1（0-6年）,下颌骨坏死：(HORIZON-PFT 延伸研究1),Data on file, Novartis.,唑来膦酸（密固达）预处理方案,1、用药前需要与患者充
17、分沟通可能发生的各种副反应，以免引起患者不必要的恐慌，老年人尤为重要。 2、确保肌酐清除率35ml/min以及血钙水平正常。 3、给药前充分补水250500ml左右，给药中匀速静滴30min以上，静滴结束后用100ml冲管。 4、如有一过性症状，给予布洛芬、阿司匹林或扑热息痛，布洛芬2*200mg/次，2-3次/日，连服3天；扑热息痛2*500mg/次，2-3次/日，连服3天。 5、如患者以前有使用过双膦酸药物以及降钙素药物的，可以降低密固达使用之后的一过性反应。 6、一过性发热反应多在三天内缓解，静滴前，VitD的使用可减少肌痛症状的发生（见下面文献）。,唑来膦酸（密固达）延伸实验适合患者群,谢谢！,