糖尿病神经病变的筛查诊断及预防选择.ppt

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1、扬子江药业集团,糖尿病神经病变 筛查、诊断及预防选择 -依帕司他,唐林（依帕司他）简介：,目录,糖尿病神经病变的定义与临床表现,糖尿病自主神经病变的筛查与诊断,依帕司他临床研究进展情况,4,1,3,糖尿病神经病变定义,糖尿病神经病变是最常见的糖尿病并发症，可累及中枢神经和周围神经。,缺乏统一的诊断标准和检测方法。,患病率在10%96%，10年以上糖尿病患者常常有明显的神经病变。,这就是今天我们将要分享的目的：重视筛查！,2013年版中国2型糖尿病防治指南,糖尿病周围神经病变定义,糖尿病周围神经病变是最为常见的糖尿病神经病变病变 (英文：Diabetic Peripheral Neuropath

2、ies，DPN) 是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经 功能障碍相关的症状和(或)体征。,2013年版中国2型糖尿病防治指南,最具有代表性： 远端对称性感觉运动性多发性神经病变,DPN应为排除性的诊断,糖尿病周围神经病变分型,2013版中国2型糖尿病防治指南,远端对称性多 发性神经病变,近端运动 神经病变,非对称性 的多发局灶 性单神经 病变,多发神经 病变,自主神经 病变,累及多个 系统神经,L2L3L4 等高腰段 神经病变,同时累及 多个单神经,累及颅神经 和脊神经,主要累及 肌肉,最常见,DPN,局灶性单 神经病变,心血管自主神经病变,消化系统自主神经病变,泌尿生殖系统自主

3、神经病变,其他自主神经病变,直立性低血压、晕厥、冠脉舒缩功能异常、无痛性心肌梗死、心脏骤停、猝死,吞咽困难、呃逆、上腹饱胀、胃部不适、便秘、腹泻、排便困难,尿障碍、尿潴留、尿失禁、性欲减退、阳痿、月经不调,体温调节、出汗异常，静脉扩张、对低血糖反应迟钝,糖尿病自主神经病变,糖尿病自主神经病变分型,2013版中国2型糖尿病防治指南,起病潜伏缓慢，但糖尿病确诊1年内即可发生，累及多个系统神经，所以病状表现多样。,疼痛烧灼感、浅表 感觉阈值和痛觉阈值降低 温热觉受损 出汗减少 足部凉 定量感觉测定和皮肤活检异常 压力觉、反射、肌电图正常,小神经纤维神经病变的临床表现,大神经纤维感觉神经病变的临床表现

4、,振动觉受损 疼痛深部、刺痛 麻木感、共济失调 手足部小肌肉萎缩乏力 血流增加足热,临床症状,汗液有味,呼吸困难,直立性低血压,胃肠道麻痹,糖尿病性腹泻,神经性膀胱,勃起不能,神经性水肿,Charcot 关节炎,亚临床异常,瞳孔反射异常,食道功能紊乱,心血管反射异常,对低血糖的反应性调节反射减退,外周血流增加,自主神经病变的临床表现,目录,糖尿病神经病变的定义与临床表现,糖尿病自主神经病变的筛查与诊断,依帕司他临床研究进展情况,4,1,3,定义和分类 国际上统一对DPN的简单定义为 “排除其他原因导致的糖尿病患者出现末梢神经损伤的症状或体征”,2005 ADA,排除性诊断 主要依靠神经症状和体

5、征 （针刺觉、温度觉和振动觉） 未提出较为严格的诊断标准,中国2型糖尿病防治指南（2013版）DSPN诊断,2013年版中国2型糖尿病防治指南,临床诊断一般程序,2013年版中国2型糖尿病防治指南,糖尿病周围神经病变(DPN)诊断标准,DSPN诊断标准： 明确的糖尿病病史； 诊断糖尿病时或之后出现的神经病变； 临床症状和体征与糖尿病周围神经病变的表现相符； 有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者，以下5项检查（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉）中任 1项 异常； 无临床症状者，5项检查中任 2项 异常，临床诊断为糖尿病周围神经病变。,19,2013年版中国2型糖尿病防治指南,排除其他病

6、因,1、颈腰椎病变 （神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变） 2、脑梗死、格林-巴利综合征 3、严重动静脉血管性病变（静脉栓塞、淋巴管炎）等， 4、药物尤其是化疗药物的神经毒性作用,肾功能不全引 起的代谢毒物对神经的损伤 如根据以上检查仍不能确诊，可做神经肌电图检查鉴别,综合诊断 排除性诊断,2013年版中国2型糖尿病防治指南,4、神经病变综合 评分(NCS)系统,5、密歇根神经病 变筛查工具(MNSI),6、多伦多临床评 分系统(TCSS),1、神经症状评分 (NSS)系统,2、神经缺陷评分 (NDS)系统,3、糖尿病神经检 查(DNE)系统,问卷调查评分系统,国际内分泌代谢杂志2006年7

7、月第26卷第4期,筛查流程,22,糖尿病,神经症状,既往病史 鉴别有无其他类似临床症状 和体征的病变,有,转神经内科 或骨科等 相关科室,有,踝反射,针刺痛觉,温度觉,振动觉,压力觉,*需完成全部五项检查,踝反射,针刺痛觉,温度觉,振动觉,压力觉,*需完成全部五项检查,无,无,是否具有 阳性体征,临床诊断 DSPN,神经传导 功能检查,确诊 DSPN,一项或一项以上,正常,异常,是否具有 阳性体征,疑似 DSPN,神经传导 功能检查,确诊 DSPN,正常,异常,无,一项或一项以上,神经传导 功能检查,无 DSPN,亚临床 DSPN,无,异常,正常,2013年版中国2型糖尿病防治指南,糖尿病神经

8、病变检查方法,传统临床常用方法：,其他的检查方法：,1、神经病变症状 2、神经病变体征,1、皮肤打孔活检，检查 神经末梢数量 2、定量感觉检查 3、周围神经MRI成像技术 4、角膜共聚焦显微镜 5、电生理检查 6、神经活检,常用方法,传统临床常用方法：,常规临床检查： 反射、感觉检查（温度、触觉、痛觉、位置觉、震动觉）、 自主神经功能试验 优缺点： 阳性发现对诊断帮助大； 需要经验、仔细认真和专科技术,五项简单筛查方法,国际内分泌代谢杂志2006年7月第26卷第4期,1. 检查环境安静、舒适，温度适宜（25左右） 2. 注意避开溃疡、疤痕、胼胝和坏死组织等部位 3. 检查前先检查患者的正常感觉

9、/反射部位作为参照 4. 不要让患者看到或听到筛查仪器，以免对患者造成主观干扰 5. 双侧都要检查（除踝反射要双侧同时减弱或消失才可判断为阳性外，其余四项感觉只要单侧异常或缺失就可判断为阳性）,需要注意的共性问题：,国际内分泌代谢杂志2006年7月第26卷第4期,音叉振动觉筛查,128Hz音叉振动觉,常用128Hz音叉进行检查。 将振动的128Hz音叉末端置于双足拇趾背面的骨隆突处各测试3次，在病人闭眼的状况下，询问能否感觉到音叉的振动，3次中2次以上回答错误判为振动觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为振动觉存在。,国际内分泌代谢杂志2006年7月第26卷第4期,压力觉筛查,10g单丝压力觉,

10、Semmes-Weinstein单丝(510 g单丝) 以双足拇趾及第、第跖骨头的掌面为检查部位 (避开胼胝及溃疡的部位)，将单丝置于检察部位压弯， 持续1-2秒，在病人闭眼的状况下，回答是否感觉 到单丝的刺激，于每个部位各测试3次，3次中2次以 上回答错误则判为压力觉缺失，3次中2次以上回答正 确则判为压力觉存在。,国际内分泌代谢杂志2006年7月第26卷第4期,5种体征检查中任取4种的约登指数和ROC分析,结果： -踝反射+温度觉+振动觉+压力觉的方法拟合效果更接近神经传导功能检测结果，约登指数为0.4926，接近0.5； -5种体征检查中取4种时，踝反射+温度觉+振动觉+压力觉这种组合最

11、好。,组合,中国糖尿病杂志2008年第16卷第2期,神经电生理检查,神经电生理检查,神经传导速度 （MCV）,包括双侧尺神经、正中神经、胫神经、腓总神经的运动传导速度和双侧尺神经、正中神经、腓浅神经、腓肠神经的感觉传导速度。存在两项或两项以上减慢者为阳性。,体感诱发电位 （SEP）,波幅,腕部刺激正中神经，踝部刺激胫后神经正中神经波峰潜时N20（男20.1ms，女19.8ms）；胫后神经波峰潜水时P40（男42.4ms，女49.3ms）任一异常为阳性。,涵盖薄髓和无髓神经纤维，反映轴突的功能,NCV,国际内分泌代谢杂志2006年7月第26卷第4期,最客观/准确重复性好 与临床终点相关 代表DS

12、P的病理标志 纳入体位因素/F波检测等提高诊 断的灵敏度,仅能检测大纤维功能 不能用于常规检测 些许不适 受外部因素影响（如肢体温度等）,可评估周围有髓鞘粗纤维神经传递电信号的能力，若神经髓鞘、朗飞氏结、轴索病变，则检查结果异常。 通常检测：正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经及腓肠神经等 适用于上述检查高度怀疑DPN的病人,国际内分泌代谢杂志2006年7月第26卷第4期,5项筛查方法与神经传导功能检查的对应关系,针对髓鞘，用神经传导速度检查,针对轴突，用神经诱发电位波幅检查,其他检查方法：,国际内分泌代谢杂志2006年7月第26卷第4期,特点,1、糖尿病患者的温度觉阈值、振动觉阈值显著的高于年

13、龄匹配的正常人；,2、糖尿病患者温度觉阈值异常率显著的大于振动觉阈值，提示小神经纤维受损比大神经纤 维更常见；,3、定量温度觉检查对糖尿病周围神经病变的诊断敏感性高于定量振动觉检查及感觉神经传导速度；,4、 糖尿病患者温度觉阈值、振动觉阈值与血糖无显著相关性。,定量感觉检查,中国内分泌代谢杂志2001年8月第17卷第4期 chin J EndocrinoI Metab，August 2001，VoI 17，No.4,周围神经MRI成像技术,核磁共振成像技术应用在观察检测神经病变上， MRI可区分压力性多发性神经根病、浸润性神经丛病、肿瘤压迫神经丛。应用MRI检查发现临床及亚临床DPN患者脊髓面

14、积均较正常人有所缩小，表明在DPN早期即有脊髓受累。,角膜共聚焦显微镜,糖尿病患者角膜敏感度下降，神经纤维束减少，角膜共聚焦显微镜可以使角膜放大700倍，检测角膜神经纤维密度，提高C纤维和A角膜神经纤维的定量检测，是非侵入性技术，能精确地评估角膜神经受损及修复程度。角膜神经损伤与躯体神经病变严重性直接相关，检测角膜感觉缺失可以评估角膜敏感度下降和DPN严重性的关系，是一个新的神经病变筛查工具。,周围神经MRI成像技术及角膜共聚焦显微镜,目录,糖尿病神经病变的定义与临床表现,糖尿病自主神经病变的筛查与诊断,依帕司他研究进展情况,4,1,3,1、糖尿病自主神经病变是常见的并发症,2、临床特征具有隐

15、匿性、复杂性、危害性,5、临床医生认识不足，应提高认识。,4、治疗方法较少，疗效不明显,3、检测手段有限，误诊率、漏诊率高,要点,华西医学2004; 19 (3),糖尿病自主神经病变筛查要点,糖尿病消化系统自主神经病变诊断：,中国临床医学1999年3月第6卷第1期,糖尿病消化系统自主神经病变筛查：,胃排空测量法,磁示踪法,电阻抗法,醋氨酚吸收率,插管法,实时超声显像法,胃肠钡餐,放射法,闪烁图法,中国临床医学1999年3月第6卷第1期,心血管系统自主神经病变DCAN筛查：,DCRM,1、24小时动态心电图频率区段分析,2、Valsava动作比值,3、深呼吸心律差,4、30/15比值,5、卧位反

16、应及S：L1比值,6、卧立位血压差,7、握拳测试,8、S：L2比值,9、影像学检查方法(核素显像),实用糖尿病杂志 第9卷 第6期,泌尿系统自主神经病变筛查,华西医学2004; 19 (3),1、尿道流量计,2、膀胱测压,3、神经传导速度,4、国际前列腺症状计分（IPSS),完整的病情分析包括 1、病史、心理评估；2、激素水平； 3、夜间阴茎肿胀的测量； 4、阴茎、盆腔和脊髓神经功能的评估； 5、心脏自主神经功能的确定； 6、阴茎、上臂血压的测量,3、交感神经皮肤反应,1、皮肤温度测量,2、催汗轴反射定量试验,自主神经病变汗腺与周围血管病变筛查,华西医学2004; 19 (3),总结,路漫漫其

17、修远兮 吾将上下而求索!,糖尿病神经病变多样化，我们该选择什么筛查 手段？单用还是联用？,唐林 国内首家上市的醛糖还原酶抑制剂,ADA（美国糖尿病协会） AASD（亚洲糖尿病协会） CDS（中华医学会糖尿病学分会） 推荐：唐林为针对糖尿病神经病变病因治疗的药物,预防与筛查同样重要！,目录,糖尿病神经病变的定义与临床表现,糖尿病自主神经病变的筛查与诊断,依帕司他临床研究进展情况,4,1,3,研究一：依帕司他治疗糖尿病周围神经病变,Ref: Diabetes Care, volume 29:15381544, July 2006,研究单位：日本名古屋中部职业病医院、日本东京朝日生命基金会成人疾病研

18、究所、日本东京顺天堂大学医学院内分泌与代谢医学部等,实验分组及注意事项：,符合分析要求的样本数：依帕司他组289人，对照组305人。患者的临床特征两组间没有明显差别,Ref: Diabetes Care, volume 29:15381544, July 2006,入组患者临床特征,其中两组分别有107和90人治疗中退出实验，主要疗效分析的数据来源于依帕司他组181人和对照组215人。,依帕司他组和对照组三年内神经功能数据的改变,表示与基础值相比的差值,Ref: Diabetes Care, volume 29:15381544, July 2006,依帕司他对正中MNCV的改善维持在一个平均

19、水平，而对照组则有十分明显的下降，证明依帕司他对MNCV有良好的维持作用。,结论-依帕司他有效改善正中MNCV,Ref: Diabetes Care, volume 29:15381544, July 2006,依帕司他可以有效改善感觉功能，而且实验组VPT在三年内都维持在较正常的水平。,结论-依帕司他有效改善感觉功能,Ref: Diabetes Care, volume 29:15381544, July 2006,基础数据检测,1、血常规,2、尿常规,3、神经检查,研究周期,1、研究周期为12周,2、每4周随访一次，完成问卷,3、末次随访，访视内容与 基线时相同,分组情况,疗效判定标准,1

20、、依帕司他治疗组 （E组，依帕司他 50mg，一日三次）,2、甲钴胺治疗组 （M组，甲钴胺 500g，一日三次）,3、甲钴胺联合依帕司他治疗组 （EM组）,1、神经病变症状及体征： 采用密歇根神经病变评分法,2、神经传导速度： 测定以“米/秒”为单位,证实依帕司他治 疗糖尿病神经病 变的有效性及安 全性。,研究二：依帕司他治疗糖尿病周围神经病变临床研究（江苏）,南京市鼓楼医院（内分泌科，组长单位）牵头、江苏省人民医院（内分泌科）等17加江苏医院,Ref：Clinical efficacy and safety of Epalrestat on diabetic neuropathy-A mul

21、ticenter randomized controlled clinical trial,各组治疗前基线特征比较,Ref： Clinical efficacy and safety of Epalrestat on diabetic neuropathy-A multicenter randomized controlled clinical trial,研究共入组病例492例，剔除48例，剔除率为9.76。最终进入全分析集（FAS）进行疗效指标分析病例为444例。,各组治疗前后神经传导速度测定比较,Ref： Clinical efficacy and safety of Epalresta

22、t on diabetic neuropathy-A multicenter randomized controlled clinical trial,三组治疗前临床症状体征评分比较MNSI （FAS）1,Ref： Clinical efficacy and safety of Epalrestat on diabetic neuropathy-A multicenter randomized controlled clinical trial,三组治疗前临床症状体征评分比较MNSI （FAS）2,Ref： Clinical efficacy and safety of Epalrestat

23、on diabetic neuropathy-A multicenter randomized controlled clinical trial,三组各时间点神经症状体征总评分比较（FAS）,Ref： Clinical efficacy and safety of Epalrestat on diabetic neuropathy-A multicenter randomized controlled clinical trial,12周内神经体征疗效改善率对比,在改善神经体征方面，联合治疗优于依帕司他组，甲钴胺组较低。,Ref： Clinical efficacy and safety o

24、f Epalrestat on diabetic neuropathy-A multicenter randomized controlled clinical trial,(P0.01),治疗前后神经传导测定转正常率比较,Ref： Clinical efficacy and safety of Epalrestat on diabetic neuropathy-A multicenter randomized controlled clinical trial,结论,此项至今为止在国内最大样本的随机、对照临床研究再次证实了依帕司他在治疗糖尿病神经病变中的有效性及安全性。,结论：1、治疗后12

25、周各组神经症状及体征较治疗前均有显著改善（p0.0001），依帕司他及甲钴胺联合依帕司他治疗组神经症状评分改善优于甲钴胺组(P0.05) 2、治疗12周后依帕司他及甲钴胺联合依帕司他治疗组神经传导速度较治疗前改善(P0.05),Ref： Clinical efficacy and safety of Epalrestat on diabetic neuropathy-A multicenter randomized controlled clinical trial,2、2型糖尿病患者，有至少5年的病史,3、对称、主观、多发性关联的下肢神经痛，感觉迟钝或麻木；深部腱反射消失,4、服用方法：每次

26、50mg，每天3次，饭前30分钟服用。治疗试验持续了36个月,71个试验 个体（31男性， 40女性）,入组标准,*研究期间，患者持续他们的抗糖尿病治疗：饮食控制，口服降糖药，或胰岛素。,研究三：依帕司他治疗糖尿病心脏自主神经病变的实验,Ref: lkeda T, Iwata K, Tanaka Y. Long-term effect of epalrestat on cardiac autonomic neuropathy in subjects with non-insulin dependent diabetes mellitus Diabetes Res Clin Pract. 199

27、9 Mar;43(3):193-8.,研究单位：日本鸟取大学医疗技术学院医学技术系、医学系内科第一教研室,患者的临床特征,Ref: Ikeda T, Iwata K, Tanaka Y. Long-term effect of epalrestat on cardiac autonomic neuropathy in subjects with non-insulin dependent diabetes mellitus Diabetes Res Clin Pract. 1999 Mar;43(3):193-8.,测量要点,根据Bazett公式 QTc=QT/ RR1/2来调整心率,R-R间

28、期变异系数 （CVRR）是通过记录150次心 脏收缩后用离线计算器确定的,QTc间期和CVRR的测量,Ref: Ikeda T, Iwata K, Tanaka Y. Long-term effect of epalrestat on cardiac autonomic neuropathy in subjects with non-insulin dependent diabetes mellitus Diabetes Res Clin Pract. 1999 Mar;43(3):193-8.,CVRR、QTc和HbA1c的变化,Ref: Ikeda T, Iwata K, Tanaka Y

29、. Long-term effect of epalrestat on cardiac autonomic neuropathy in subjects with non-insulin dependent diabetes mellitus Diabetes Res Clin Pract. 1999 Mar;43(3):193-8.,结论-依帕司他可显著提高CVRR,Ref: Ikeda T, Iwata K, Tanaka Y. Long-term effect of epalrestat on cardiac autonomic neuropathy in subjects with n

30、on-insulin dependent diabetes mellitus Diabetes Res Clin Pract. 1999 Mar;43(3):193-8.,在实验监测的36个月中，依帕司他组有明显提高CVRR 水平，而对照组则是直线下降。,(P0.001),结论-依帕司他可延缓QTC的上升,Ref: Ikeda T, Iwata K, Tanaka Y. Long-term effect of epalrestat on cardiac autonomic neuropathy in subjects with non-insulin dependent diabetes me

31、llitus Diabetes Res Clin Pract. 1999 Mar;43(3):193-8.,(P0.001),80通过肝脏代谢，8经由肾脏代谢,依帕司他不良反应发生率,日本“依帕司他医药品会谈记录表”2007年6月修订版IF报道的依帕司他上市前后临床调查中副作用发生率数据,不良反应总发生率1.4%,唐林:截断高血糖诱导的氧化应激上游通路，预防糖尿病神经病变和抑制多元醇通路，早期修复受损神经。,醛糖还原酶抑制剂依帕司他（唐林） 唯一从疾病发生源头上改善代谢功能紊乱，有效治疗糖尿病性神经病变的药物。,依帕司他防治糖尿病神经病变,二、对中性粒细胞的影响,四、对氧化应激的影响,三、对终末糖基化产物(AGE) 的影响,一、对血管平滑肌细胞的作用,依帕司他提高中性粒细胞氧自由基生成量，改善糖尿病病人抵抗力。,依帕司他在源头抑制氧化应激，可达到防治糖尿病神经病变的目的,依帕司他通过阻断多元醇途径而抑制非酶糖化,依帕司他可抑制血管平滑肌细胞的增生从而起到防治糖尿病大血管并发症的作用,多种预防途径达到良好预防效果！,品种简介：,转化糖电解质,Thank you！,感谢您的关注,