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1、获得性免疫缺陷综合征-艾滋病,中山大学传染病学教研室 林国莉,1981: 发现首例AIDS病人 1983: 巴斯德研究所分离HIV-1 1984: 确定HIV的细胞受体 1985: 建立抗体诊断试剂，我国发现首例AIDS病例 1986: 发现HIV-2 1987: FDA批准AZT治疗AIDS 1988: 12月1日定为 “世界艾滋病日” 1992: SMZ+TMP用于治疗PCP 1995: 蛋白酶抑制剂用于AIDS治疗 1996: 非核苷类制剂的使用，HAART疗法改善预后 2003: HIV gp120疫苗(VaxGen)实验失败,简史, History,获得性免疫缺陷综合征（acquir
2、ed immunodeficiency syndrome, AIDS) 由 HIV 感染所致 主要通过性接触、血液和母婴传播 HIV 主要侵犯破坏 CD4+ T 淋巴细胞 机体免疫功能受损/缺陷 并发严重机会性感染和肿瘤,AIDS 概述,逆转录病毒科 慢病毒属 球形 20 立面体 包膜: gp120 + gp41 基质: P17 核心: RNA + cDNA RT + INT + PR + RNase H P24 + P17 + P6 + P9 9个 ORF 基因组: HIV-1 9181 bp, HIV-2 10359 bp,HIV 概述,基因, Genes,病毒结构, Structure,
3、易于变异: 主要在 env 基因 HIV-1 11个亚型 / HIV-2 7亚型 原因: 反转录酶 / 宿主免疫 / 基因重组 / 药物选择 嗜细胞性: 嗜淋巴细胞（CD4+-T, B细胞） 嗜神经细胞（神经胶质细胞） 单核-巨噬细胞 骨髓干细胞 免疫原性: 中和抗体少而弱！仍具传染性！ 理化特性: 100 20min 75% 乙醇 可灭活 0.2次氯酸钠或漂白粉 0.1福尔马林/紫外线/伽玛射线 不敏感,病毒特性, Features,传染源（Infection sources） AIDS病人和HIV感染者 各种体液（血液 / 精液 / 阴道分泌物 / 泪 / 乳汁 / 唾液） 传播途径（Ro
4、ute of transmission） 性接触传播: 同性 / 异性 / 双性 血液接触传播: 静脉吸毒 / 血制品输注 / 介入性诊疗 母婴垂直传播: 宫内 / 分娩 / 哺乳 医源性感染: 器官移植 / 针刺污染 / 人工授精 高危人群（High-risk group）: 15-49岁80 男同性恋者 / 性乱者 / 性工作者 静脉药瘾者/ 需输血或血制品者 母亲HIV/AIDS（+）之新生儿 从事血液检查化验的实验人员,流行病学, Epidemiology,传播途径中国,有多个性伴侣，或配偶/性伴侣抗HIV阳性 静脉吸毒 使用VII因子等血液制品 与HIV/AIDS患者有密切接触史 有
5、过梅毒、淋病、非淋菌性尿道炎等性病史 出国旅居史 抗HIV阳性者所生的子女 输入未经抗HIV检测的血液,流行病学史,2013年全球艾滋病疫情报告,在2012年，全球共有230万名新感染艾滋病毒者，包括成人和儿童，与2001年相比减少了33%。其中，新感染艾滋病毒的儿童人数已减少到26万人，与2001年相比下降了52%。另外，艾滋病相关死亡率与2005年高峰期相比也已经下跌了30%。 联合国网站,流行率, 1985,流行率, 1995,流行率, 2005,HIV/AIDS 在中国,HIV/AIDS 在中国,HIV/AIDS 在中国,世界 非洲: 感染最严重 撒哈拉以南 亚洲: 发展最迅速 印度/
6、泰国 拉美: 持续上升中 毒品泛滥 欧美: 呈下降趋势 医疗发达 中国 8588传入 / 8993播散 / 94增长 主要方式: 性传播 / 毒品注射 分布区域: 新疆 / 云南 / 广西 / 四川 / 广东 / 河南,分布概况, Distribution,HIV 的入侵与复制,CD4+ T数量减少: 直接溶解破坏，诱导细胞凋亡 CTL + ADCC，干细胞受感染 CD4+ T功能障碍: Th2极化，易发生病毒感染 单核-吞噬细胞: 功能减弱 / 贮存病毒 / 感染扩散 B 细胞: 多克隆化 / 抗原应答低 / 易化脓感染 NK 细胞: 数量减少和功能缺陷 / 易发生肿瘤 异常免疫激活：CD6
7、9/CD38/HLA-DR水平升高,发病机制, Pathogenesis,HIV的异质性: RT缺乏校正功能，具模板间跳跃的能力 env V3V5高变区，多准种存在 逃逸CTL的杀伤： 病毒多肽表位残基置换降低与MHC结合力 HIV nef蛋白下调细胞HLA的表达 NK细胞功能抑制： HIV-1 tat抑制NK与DC细胞的相互作用 gp120抑制NK细胞的细胞毒活性,免疫逃逸, Immune escape,炎症反应少 感染病原体多 淋巴结 反应性增生：滤泡增生性淋巴结肿 肿瘤性病变：Kaposis Sarcoma / Lymphoma 胸腺 萎缩、退行性或炎症性病变 CNS 灶性坏死、血管周围
8、炎、脱髓鞘,病理改变, Pathology,急性期： 感染后 24w 低热 / 酸痛 / 全身不适 / 盗汗 / 头痛 厌食 / 恶心 / 呕吐 / 腹泻 / 皮疹 / LN 肿大 p24 抗原和 HIV-RNA（+） WBC / PLT / CD4 + T一过性减少 和CD4/CD8 倒置 无症状期潜伏期：数年不等，与病毒数量、型别、感染途径、宿主免疫差异、卫生营养状况相关 可无急性期表现直接进入本期 HIV复制活跃，病毒 / 抗原 / 抗体均可检出 CD4 + T 细胞逐渐减少,临床分期, Clinical Staging,艾滋病期： CD4 + T 细胞显著减少（1月 体重下降超过10%
9、 神经和精神症状 持续性全身淋巴结肿大 A. 除腹股沟以外两处或以上 B. 肿大淋巴结1cm C. 无触压痛或粘连 D. 持续时间3个月 2）机会性感染与肿瘤：,临床分期, Clinical Staging,HIV感染自然史,急性期 无症状期 艾滋病期,窗口期,机会性感染与肿瘤,相关图片（PCP）,相关图片,带状疱疹,Kaposi 肉瘤,Kaposi 肉瘤,毛状白斑,CMV 肺部感染,隐孢子虫肠炎,鹅口疮,相关图片,结核分枝杆菌抗酸染色,肌内弓形虫假包囊,脑内弓形虫,白色念珠菌PAS染色,相关图片,常规检查: 全血细胞减少 / ESR / 蛋白尿 / 肝肾功能 流式细胞: T 淋巴细胞减少 C
10、D4+ 淋巴细胞减少 CD4+ / CD8+ 1.0 病毒分离: 各种体液 抗原检测: p24 ELISA 抗体检测: anti-gp24, anti-gp120 ELISA / Western blot 蛋白芯片: 多种抗原或核酸检测 RNA检测: RT-PCR / Northern blot,实验室检查, Lab. tests,肺孢子虫: 痰 / 支气管分泌物或灌洗液 活检或组织切片 X-ray / CT / MRI检查 隐孢子虫: 大便涂片 CMV / EBV / HSV: 血清学 弓形虫 / 梅毒螺旋体: 血清学 肝炎病毒: 血清学 结核 / 鸟分枝杆菌: 抗酸染色 真菌: 涂片镜检
11、/ 培养 肿瘤: 病理活检,其他病原体检查,结合流行病学史 结合临床表现特点 结合实验室检查阳性发现 HIV抗体阳性需经确证实验 新生儿HIV抗体阳性需行HIV-RNA或p24抗原检测,诊断原则,急性期： 近期内有流行病学史 有或无临床表现 HIV抗体阳转 无症状期： 有或无流行病学史 HIV抗体阳性,临床标准, Diagnosis,艾滋病期： 流行病学史 + HIV抗体阳性 + 以下任一项临床表现： 不明原因持续不规则发热1月； 慢性腹泻1个月； 6个月内体重下降10%； 反复发作的口腔念珠菌病； 反复发作的带状疱疹或HSV感染； 肺孢子虫肺炎； 反复发生细菌性肺炎； 中枢神经系统占位病变；
12、 活动性肺结核或非结核分支杆菌病； 深部真菌感染； 中青年人出现痴呆； 活动性巨细胞病毒感染； 弓形虫病； 马尔尼菲青霉菌感染； 反复发生的败血症； 皮肤黏膜或内脏卡波济肉瘤、淋巴瘤； HIV抗体阳性 + CD4+ T淋巴细胞200/mm3,临床标准, Diagnosis,原发性 CD4+ 淋巴细胞减少症: 可并发机会性感染 继发性 CD4+ 淋巴细胞减少症: 肿瘤或自身免疫性疾病经化疗或免疫抑制剂治疗后 根据病史和 HIV 相关检查可鉴别,鉴别, Differential diagnosis,最大限度抑制HIV的复制 保存和恢复免疫功能 降低病死率和HIV相关性疾病的罹患率 提高患者的生活质
13、量 减少HIV/AIDS的传播,ART治疗目标,1）核苷类似物反转录酶抑制剂（NRTI） 底物水平竞争性结合RT；终止DNA链的延长 1. 齐多夫定（AZT）: 300mg Bid 2. 去羟肌苷（DDI）: 200mg Bid 3. 拉米夫定（3TC）: 150mg Bid 4. 司他夫定（D4T）: 40mg Bid 5. 阿巴卡韦（ABC）: 300mg Bid 6. 替诺福韦（TDF）: 300mg qd 7. 恩曲他滨（FTC）: 200mg qd 8. 双汰芝（AZT+LAM）: 1# Bid 9. 三协维（AZT+LAM+ABC）: 1# Bid 10.Truvada （FTC+
14、TDF）: 1# qd,ART治疗药物,2）非核苷类似物反转录酶抑制剂（NNRTI） 与RT深部结构结合，破坏酶催化活性 1. 奈韦拉平（NVP） 200mg Bid 2. 依非韦伦/施多宁（EFZ） 600mg qd 3）蛋白酶抑制剂（PI） 抑制PR活性，干扰蛋白质翻译，病毒不能成熟 1. 利托那韦（RNV） 600mg Bid 2. 印地那韦（IDV） 800mg q8h 3. 沙奎那韦（SQV） 400mg Bid 4. 奈非那韦（NFV） 750mg Tid 5. 克力芝（RNV+LPV） 2# Tid,ART治疗药物,4）融合抑制剂 与gp41结合，中断卷曲结构形成，阻止病毒与细胞
15、膜融合 T20（36aa的线性多肽）: 90mg H Bid 5）整合酶抑制剂 抑制整合酶活性 拉替拉韦, RAV： 400mg Bid,ART治疗药物,高效抗逆转录病毒治疗（HAART）: “鸡尾酒疗法” （何大一） HAART: 2*NRTI + 1* NNRTI / PI / NRTI 减少耐药，减轻副作用 1）AZT + 3TC + NVP 2）D4T + 3TC + NVP 3）TDF + 3TC + EFV 4）ABC + 3TC + NVP 免疫治疗：IL-2 支持治疗：输血和营养支持 / 维生素补充 / 心理辅导,治疗方法,病毒学指标 4w HIV RNA 下降1log10 1
16、2w24w HIV RNA50cp/ml 免疫学指标 12w CD4+ 增加30% 52w CD4+ 增加100150/ul 临床症状 体重增加，儿童生长发育改善 机会性感染发病率降低 死亡率下降降低,疗效评估,治疗, Therapy,治疗时机: 青少年和成人,治疗时机: 婴幼儿和儿童 1岁内婴儿: 免疫系统不完善，高病毒复制，发展进程快 无论病毒水平和CD4+数量，建议开始治疗 12-36M的儿童: CD4+ 20% 或总数750/ul 建议治疗 36-59M的儿童 CD4+ T细胞15% 或总数350/ul 建议治疗 大于5岁的儿童 CD4+ T细胞15%或总数350/ul建议治疗,治疗,
17、 Therapy,特殊人群的抗病毒治疗： 1）儿童:AZT 或d4T+3TC+EFV =3岁 AZT或d4T+3TC+NVP 350/ul,先抗HCV；CD4+200/ul,考虑先抗HIV，再抗HCV；CD4+200/ul, ALT升高，则先抗HCV。,治疗, Therapy,免疫重建,定义：通过抗病毒治疗及其他医疗手段使HIV感染者受损的免疫功能恢复或接近正常。 免疫重建炎症反应综合征（immune reconstitution inflammation syndrome，IRSI）:在免疫重建的过程中，患者可能会出现一组临床综合征，临床表现为发热、潜伏感染的出现或原有感染的加重或恶化。,肺
18、孢子菌肺炎: 喷他脒 / SMZco / 氨苯砜 隐孢子虫肠炎: 螺旋霉素 念珠菌: 制霉菌素 / 伊曲康唑 / 氟康唑 隐球菌: 两性霉素B / 氟胞嘧啶 / 氟康唑 CMV / HSV / EBV: 阿昔洛韦 / 更昔洛韦 弓形虫: 乙胺嘧啶 + 螺旋霉素 / 克林霉素，SMZco 鸟分支杆菌: 克拉霉素 / 氨苯砜 / 阿齐霉素 / 利福平 利福布丁 / 乙氨丁醇 / 环丙沙星 Kaposi 肉瘤: IFN / 博来霉素+VCR+阿霉素,并发症治疗,HIV(+) CD4+ 200/mm3 : 预防肺孢子菌肺炎 戊脘脒 吸入 SMZco 口服 针头刺伤 / 实验意外: 2 小时内开始 AZ
19、T 治疗46W 基本方案（28d）: AZT + 3TC TDF + FTC D4T + 3TC 强化方案（28d）: 基本方案 + EFV 基本方案+ LPV/r,预防性治疗, Prophylatic treatment,管理传染源: 隔离治疗病人 / 监控HIV感染者 / 加强国境检疫 患者血液、排泄物、分泌物消毒 切断传播途径: 禁止不洁毒品注射 / 美沙酮替代治疗 大力取缔娼妓 / 避免性乱交 / 使用避孕套 筛查血制品 / 推广一次性注射器 / 医疗器械严格消毒 孕妇ART治疗 / 产科干预 / 新生儿NVP治疗 / 人工喂养 良好为生习惯，不共用牙具、剃须刀、餐具 保护易感人群:
20、目前疫苗尚无理想效果！,预防, Prophylaxis,进行可能接触患者血液、体液的诊疗和护理工作时，必须佩戴手套，操作完毕脱去手套后应立即洗手。 在进行有可能发生血液、体液飞溅的诊疗和护理操作过程中，医务人员除需佩戴手套和口罩外，还应带防护眼镜。 当有可能发生血液、体液大面积飞溅而污染操作者身体的可能时，还应穿上具有防渗透性能的隔离服。 医务人员在进行接触患者血液、体液的诊疗和护理操作时，若存在手部皮肤破损时，必须戴双层手套。,职业暴露的预防措施,使用后的锐器应当直接放入不能刺穿的利器盒内或毁型器内进行安全处置。 抽血时建议使用真空采血器，并应用蝶型采血针，对使用后的一次性针头禁止复帽。 禁
21、止用手直接接触使用过的针头、刀片等锐器。,职业暴露的预防措施,立即用肥皂液和流动的清水清洗被污染局部。 污染眼部等黏膜时，立即用大量生理盐水反复冲洗黏膜。 存在伤口时，应轻柔挤压伤处，尽可能挤出损伤处的血液，再用肥皂液和流动的清水冲洗伤口。 用75%乙醇或0.5%碘伏对伤口局部进行消毒。 尽早接受抗 HIV 药物治疗（参见治疗部分）。,职业暴露后的处理原则,院内护理 疾病宣教 消除歧视 注意保护 护理观察 心理咨询 预防自杀,护理问题,家庭护理 疾病宣教 消除歧视 避免传播 病情观察 定时服药 预防自杀,HIV感染者的人权,健康、艾滋病毒和人权密不可分。在应对艾滋病毒时，需要确保促进和保护人权
22、。与此同时，促进和保护人权还有助于减少艾滋病毒风险和易感性，并增强艾滋病毒防治规划。最脆弱和最易感染艾滋病毒者往往也是人权容易遭受侵犯的人群。卫生部门防治艾滋病毒政策和规划必须促进人权和增强个人行使其权利的能力。 http:/www.who.int/mediacentre/news/statements/2010/AIDS_Day_20101130/zh/,“我相信在这个世界上，将有零新艾滋病毒感染；零歧视；零艾滋病相关的死亡。这是联合国艾滋病规划署新愿景。这是我们的激情，我们的承诺，我们的决心。几年前，我们只能梦想着这样的一天，但是今天我们知道我们可以做到这一点。” 联合国艾滋病规划署执行主任 米歇尔西迪贝 2011年致合作伙伴的信,Thank you for listening,谢 谢 ！,